De la Departamentul de Fiziologie și Biofizică, Centrul de Excelență în Centrul de Cercetări Cardio-Renale, Centrul Medical al Universității din Mississippi, Jackson.

placentară

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Limitările aportului de nutrienți și oxigen sunt componentele mediului intrauterin care limitează creșterea fetală și duc la nou-născuți de vârstă mică pentru gestație. Modelele animale de malnutriție fetală induse de restricția nutriției materne susțin un rol în programarea hipertensiunii arteriale datorită unui mediu fetal advers. 10-12 Woods și colab. 13 raportează că restricția proteinelor în ultima treime de gestație la șobolan duce la descendenți cu funcție renală redusă și hipertensiune arterială. La șobolan, nefrogeneza are loc în ultima treime a gestației și continuă câteva zile după naștere. 14.15 Întrucât rinichii joacă un rol important în reglarea pe termen lung a presiunii arteriale16, acest lucru sugerează că momentul insultei in utero este esențial pentru dezvoltarea hipertensiunii. Astfel, adaptările fetale la restricția de oxigen și nutrienți care apar în timpul unei perioade critice de dezvoltare renală fetală pot duce la efecte pe termen lung și la creșterea riscului de dezvoltare a hipertensiunii arteriale.

În Statele Unite, un procent mai mare de copii LBW se nasc față de cel al altor țări occidentale, cu cele mai mari rate de LBW localizate în statele sudice și, în special, în populația neagră. 17 Cele mai mari rate de hipertensiune sunt, de asemenea, concentrate în sud, cu o prevalență mai mare a hipertensiunii în populația neagră. 18 Deoarece restricția de creștere intrauterină (IUGR) în lumea occidentală este mai probabil rezultatul unei perfuzii uteroplacentare mai degrabă decât a malnutriției materne, 19 am folosit un model de insuficiență placentară in vivo inițiat în gestația târzie la șobolan pentru a examina relația inversă dintre LBW și hipertensiune arterială. În mod specific, o reducere cronică a perfuziei uteroplacentare la șobolanul gravid, indusă prin plasarea unei agrafe de argint în jurul aortei sub arterele renale la începutul gestației târzii, a dus la perfuzia uterină redusă cu 35% până la 45% 20 și IUGR la naștere la termen. Astfel, scopul prezentului studiu a fost de a determina dacă o reducere cronică a perfuziei uterine inițiată în ultima treime de gestație la șobolanul Sprague-Dawley însărcinat a fost asociată cu descendenți cu creștere limitată, predispuși la hipertensiune arterială.

Metode

Animale

Toate procedurile experimentale efectuate în acest studiu au fost în conformitate cu liniile directoare ale Institutului Național de Sănătate pentru utilizarea și îngrijirea animalelor, cu aprobarea tuturor protocoalelor de către Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor de la Centrul Medical al Universității din Mississippi. Șobolani Sprague-Dawley însărcinați cu cronometru au fost achiziționați de la Harlan Sprague-Dawley Inc (Indianapolis, Ind) și adăpostiți 1 într-o cușcă într-o cameră cu temperatură controlată (23 ° C), cu o lumină/întuneric de 12 ore/12 ore ciclul cu alimente și apă disponibile ad libitum.

Perfuzie uterină redusă la șobolanul gravid

Eder și McDonald 21 au raportat anterior că plasarea unei agrafe de argint în jurul aortei sub arterele renale în timpul gestației mijlocii până la târziu la șobolanul însărcinat are ca rezultat o reducere de 35% până la 45% a perfuziei uterine. O modificare a acestui model, așa cum a fost descris anterior, a fost utilizată pentru a induce IUGR. 20 Pe scurt, în ziua 14 de gestație, șobolanii au fost anesteziați cu 2% izofluran (WA Butler Co) eliberat de un aparat de anestezie (vaporizator pentru ananezic foran, Ohio Medical Products). O agrafă de argint (0,203 mm ID) a fost plasată în jurul aortei abdominale izolate deasupra bifurcației iliace, cu agrafe suplimentare plasate pe ambele ramuri dreapta și stângă ale arterelor uterine (0,100 mm mm). IUGR nu a fost prezent la șobolanii însărcinați cu control simulat.

Măsurarea hemodinamicii renale și a presiunii arteriale la șobolanii conștienți

Pe scurt, toți șobolanii supuși procedurilor chirurgicale au fost anesteziați cu 2% izofluran, așa cum s-a descris mai sus, și au fost instrumentați chirurgical cu catetere în vena femurală, artera carotidă și vezică, așa cum s-a descris anterior. 22 Măsurătorile funcției renale și MAP au fost efectuate la șobolani conștienți, instrumentați cronic, așa cum s-a descris anterior. 22 Pe scurt, GFR și ERPF au fost calculate din radioactivitatea Glofil [125 I] (iotalamat de sodiu, Questcor Pharmaceuticals) și din concentrația de para-aminohippurat, respectiv, în plasmă și urină. La finalizarea determinării MAP, s-au înregistrat greutăți totale ale corpului și organului (rinichi, creier, ficat și inimă).

Analize statistice

GB-STAT, versiunea 6.5, a fost utilizat pentru toate analizele statistice. Toate datele sunt exprimate ca medie ± SEM. Comparațiile descendenților martor cu IUGR au fost analizate utilizând ANOVA factorială urmată de testul Scheffé. O valoare de P

figura 1. Măsurarea greutății la naștere la un șobolan model de IUGR indusă de perfuzie uterină redusă. Datele prezentate sunt pentru IUGR versus descendenți de control, combinate atât pentru bărbați, cât și pentru femei. *P

Figura 2. Progresia creșterii la un șobolan model de IUGR indusă de perfuzie uterină redusă. Datele prezentate sunt pentru IUGR versus descendenți de control, combinate atât pentru bărbați, cât și pentru femei, la vârsta de 12 săptămâni. Toate datele sunt medii ± SEM.

Efectul IUGR asupra MAP

Încă din vârsta de 4 săptămâni, o creștere semnificativă a presiunii arteriale a fost evidentă la descendenții cu creștere limitată, comparativ cu martorii (113 ± 3 versus 98 ± 2 mm Hg, P

Figura 3. Măsurarea MAP într-un model de IUGR la șobolani indusă de perfuzia uterină redusă. Datele prezentate sunt atât pentru bărbați cât și pentru femei IUGR față de descendenții martor, la vârsta de 4, 8 și 12 săptămâni. *P

Efectul IUGR asupra greutății corporale

La vârsta de 4 săptămâni, creșteri marcate ale presiunii arteriale au fost asociate cu scăderi semnificative ale greutății corporale la ambii bărbați (65 ± 2 versus 87 ± 7 g, P −1 · g −1 rinichi) a diferit semnificativ la vârsta de 8 săptămâni la descendenții cu creștere limitată, comparativ cu martorul, respectiv. ERPF (12,1 ± 1,8 versus 10,3 ± 1,5 mL/min) și ERPF ajustat pentru greutatea rinichilor (8,6 ± 1,4 versus 8,1 ± 1,8 mL · min -1 -1 g -1 rinichi) nu au fost, de asemenea, modificate semnificativ (IUGR versus control, respectiv) . La vârsta de 12 săptămâni, nici GFR (2,3 ± 0,3 față de 2,2 ± 0,2 mL/min), nici ERPF (7,3 ± 1,8 față de 8,8 ± 1,9 mL/min) nu au diferit, chiar și atunci când a fost ajustat pentru greutatea rinichilor (GFR: 1,7 ± 0,3 față de 1,5 ± 0,3 mL · min −1 · g −1 rinichi [Figura 4]; ERPF: 5,3 ± 0,7 versus 6,3 ± 1,0 mL · min −1 · g −1 rinichi) pentru IUGR versus control, respectiv. În plus, RVR nu a fost modificat semnificativ la vârsta de 8 săptămâni (19,8 ± 6,4 versus 14,9 ± 3,1 mm Hg) sau la 12 săptămâni (14,3 ± 2,4 versus 10,4 ± 1,6 mm Hg; IUGR versus control, respectiv) (Figura 4 ). Excreția urinară de sodiu la douăzeci și patru de ore la descendenții IUGR hipertensivi nu a fost modificată semnificativ în comparație cu descendenții martor fie la 8 (1,3 ± 0,2 față de 1,2 ± 0,2 mEq/zi), fie la 12 (3,8 ± 0,5 față de 2,4 ± 0,6 mEq/zi) săptămâni vârstă (IUGR versus control, respectiv).

Figura 4. Măsurarea RVR și GFR ajustată la greutatea rinichilor într-un model de șobolan de IUGR indusă de perfuzie uterină redusă. Datele prezentate sunt pentru IUGR masculin versus martor masculin la vârsta de 12 săptămâni. Toate datele sunt medii ± SEM.

Efectul IUGR asupra greutăților organelor

Restricția de creștere indusă de insuficiența placentară a fost asociată cu modificări ale greutății organelor (Tabel). La vârsta de 4 săptămâni, creierul era semnificativ mai mic la descendenții masculi IUGR (1,39 ± 0,02 față de 1,45 ± 0,01 g, P

Greutățile organelor într-un model de șobolan de restricție a creșterii intrauterine

Discuţie

Asocieri între LBW și boala ulterioară, cum ar fi hipertensiunea arterială, au fost găsite într-o varietate de populații din întreaga lume 1,2 și sunt independente de influențe precum obezitatea și fumatul, sugerând că creșterea tensiunii arteriale poate fi legată de creșterea fetală afectată. 7.8 Creșterea fetală, indiferent de componenta sa genetică, poate fi constrânsă de mediul său sau de subnutriția fetală. 8.23 Subnutriția fetală sau disponibilitatea nutrienților și oxigenului contribuie major la programarea perinatală a hipertensiunii arteriale și poate rezulta fie din subnutriția maternă, fie din livrarea inadecvată a nutrienților către făt. 19 Numeroși cercetători au arătat că subnutriția maternă indusă de restricția proteinelor în timpul gestației la șobolan duce la descendenți hipertensivi. 10-12 Cu toate acestea, deoarece o corelație puternică între hipertensiune și LBW se găsește la populațiile bine hrănite, 24,25 subnutriție fetală ca rezultat al insuficienței placentare, mai degrabă decât subnutriția maternă, poate fi cauza principală a IUGR în lumea occidentală. 19

Subnutriția fetală este identificată cu 2 modele de restricție de creștere. Restricția de creștere proporțională sau simetrică, caracteristică țărilor în curs de dezvoltare, este în general indicativă a subnutriției fetale prezente pe tot parcursul gestației. Restricția de creștere disproporționată sau asimetrică, un model mai comun lumii occidentale, sugerează o subnutriție fetală limitată la ultima treime a gestației. 9,27 În modelul nostru de insuficiență placentară, un model de creștere asimetrică a fost prezent la descendenții IUGR masculi, dar nu și feminini. Mai exact, raportul greutate creier-corp a fost semnificativ crescut la 4 săptămâni la descendenții masculi IUGR, susținând caracteristica de economisire a creierului a programării fetale. 28 Cu toate acestea, perfuzia uterină redusă inițiată în timpul gestației târzii a dus la scăderea greutății renale la vârsta de 4 săptămâni la descendenții masculi IUGR (P Deoarece LBW este legată de apariția sindromului X, dimensiunea redusă a ficatului la vârsta de 4 săptămâni la descendenții masculi IUGR poate contribui, de asemenea, la dezvoltarea hipertensiunii la aceste animale. În plus, întrucât greutatea creierului a fost redusă atât la vârsta de 4, cât și la 12 săptămâni la descendenții masculin IUGR, limitările în mediul intrauterin în acest model de insuficiență placentară pot duce, de asemenea, la programarea fetală neuronală, ducând la dezvoltarea hipertensiunii arteriale. Mai precis, modificările controlului nervos simpatic periferic ar putea duce la afectarea dezvoltării renale, deoarece dovezile sugerează că nervii renali joacă un rol important în dezvoltarea renală prin stimularea sistemului renină-angiotensină. 29.30 Astfel, restricția de creștere asimetrică care rezultă din creșterea limitată a organelor selective în gestație târzie, ca urmare a modificărilor aportului de nutrienți către organele în curs de dezvoltare rapidă, poate duce la o dezvoltare necorespunzătoare și hipertensiune arterială ulterioară.

Perspective

Aceasta lucrare a fost sustinuta de American Heart Association grant 0160157B, National Institutes of Health (NIH) granturi HL38499 si HL51971, si NIH National Research Service atribuire HL10137-01. Mulțumesc lui Kathy Cockrell, Christy Steijen și Andrew Hendon pentru asistența tehnică excelentă.