progresia

James D Johnson și Jake A Kushner | Caracteristici

Ne gândim la fiziopatologia diabetului ca fiind în primul rând condusă de insuficiența insulinei. Cu toate acestea, cu mult înainte de diagnosticarea diabetului de tip 2, un exces profund de insulină prezice persoanele cu obezitate și pre-diabet care vor progresa către boală. Mai mult, dovezile genetice sugerează un exces foarte timpuriu al producției de insulină înainte de diabetul de tip 1. 2,3 Secreția de insulină endogenă persistentă non-trivială poate modela evoluția diabetului de tip 1, 4 boală pe care o defineam prin absența completă a insulinei endogene.

Aici, discutăm paralele în relația complexă dintre insulină și ambele forme majore de diabet. Descriem metode farmacologice și non-farmaceutice, inclusiv modificări dietetice, prin care insulina poate fi modulată pentru prevenirea și gestionarea îmbunătățită a diabetului.

OBEZITATE, REZISTENȚĂ LA INSULINĂ ȘI DIABET DE TIP 2

Momentul coincident al hiperinsulinemiei, rezistenței la insulină și obezitate a dus la o problemă tripartită cu „salată de pui și ouă și ouă”. Nu se poate atribui cauzalitatea din studiile clinice corelaționale, chiar și cele cu măsuri foarte sensibile care vizează determinarea care dintre aceste caracteristici poate fi detectată mai întâi.

Reducerea farmacologică a insulinei cu diazoxid sau octreotidă a cauzat pierderea în greutate în unele studii clinice, sugerând că insulina în exces joacă un rol cauzal în obezitatea umană, 5,6, dar ambele medicamente au efecte multiple în afară de inhibarea insulinei. Modelele animale în care producția de insulină poate fi suprimată fără a afecta homeostazia glucozei pe termen lung oferă dovezi solide că hiperinsulinemia este o cerință biologică pentru obezitatea indusă de dietă 7 și un factor parțial al sensibilității la insulină dependentă de vârstă. 8 Hiperinsulinemia modestă este, de asemenea, suficientă pentru inflamația țesutului adipos. 9 Astfel, factorii care contribuie la producția excesivă de insulină pot predispune indivizii la diabetul de tip 2 ulterior.

La majoritatea oamenilor, carbohidrații dietetici sunt stimulul major pentru secreția de insulină. Dietele bogate în carbohidrați rafinați sunt acum omniprezente la nivel global încă de la o vârstă fragedă. Studiile epidemiologice care vizează determinarea faptului dacă dietele bogate în carbohidrați promovează obezitatea, rezistența la insulină și diabetul sunt pline de confuzii, dar creșterea consumului de zaharuri și alți carbohidrați este greu de ignorat. Studiile de dietă intervențională pe termen lung, în special la copii, vor fi necesare pentru a determina impactul macronutrienților dietetici asupra obezității și evoluția către pre-diabet și diabet.

În mod similar, programarea de mediu a fătului și a copilăriei timpurii din cauza stimulării excesive a celulelor β poate duce la disfuncție a celulelor β și la creșterea masei celulare β7, o caracteristică inițial adaptativă care promovează în cele din urmă hiperinsulinemia și apoi rezistența la insulină. În plus, studiile de asociere la nivel de genom indică faptul că genele care reglementează dezvoltarea funcțională a masei celulare β mediază susceptibilitatea la diabetul de tip 2. 10 Colectiv, apare o imagine în care funcția anormală a celulelor β, mai întâi cu un exces de eliberare de insulină și apoi prin afectarea capacității de reacție a celulelor β, joacă un rol cheie în progresia obezității, prin toleranța la glucoză afectată și în diabetul de tip 2 franc. (Figura 1).

GESTIONAREA DIABETELOR DE TIP 2

La ratele actuale, majorității pacienților cu diabet de tip 2 li se va prescrie în cele din urmă insulină exogenă. Medicamentele insulinice recombinate au farmacocinetici din ce în ce mai sofisticate, dar nu pot inversa permanent evoluția bolii, chiar și atunci când sunt administrate devreme pentru a promova „odihna celulelor β”. 11 Speculăm că acest lucru se datorează probabil faptului că creșterea prelungită a insulinei exogene determină o creștere modestă, dar consistentă în greutate12 sau, în cel mai bun caz, este neutră în greutate. Unii inhibitori ai transportului de glucoză sau agoniști GLP-1 (peptidă de tip glucagon-1) (ambii pot modifica metabolismul macronutrienților și insulina cu jeun mai scăzut) par să aibă beneficii cardiovasculare superioare în comparație cu insulinele cu acțiune îndelungată. 12-14

Dieta „echilibrată” și alte modificări ale stilului de viață continuă să fie avansate ca terapii de primă linie pentru diabetul de tip 2, în ciuda dovezilor că abordările tradiționale ale stilului de viață nu modifică în mod fiabil sau robust cursul bolii. 15 Oamenii sunt încurajați de agențiile guvernamentale să obțină un echilibru energetic negativ prin creșterea exercițiilor fizice și reducerea aportului de calorii, dar mediul în care trăim face acest lucru aproape imposibil pentru majoritatea, iar dovezile clinice în favoarea acestei abordări lipsesc.

Cu toate acestea, știm din lucrările publicate recent că remisia diabetului de tip 2 este posibilă cu restricții calorice extreme (sub 850kcal/zi). 16 În mod similar, noile cercetări continuă să ofere dovezi ale modalităților de adaptare a obiceiurilor alimentare care nu implică o restricție calorică atât de strictă. De exemplu, menținerea consumului de alimente într-un interval mai scurt decât cel normal poate reduce secreția de insulină și poate îmbunătăți sensibilitatea aparentă la insulină la bărbații cu prediabet. 17

Literatura științifică și sfera publică rămân nelămurite cu privire la modificările dietetice cele mai bune pentru populațiile sănătoase sau persoanele cu diabet zaharat. Orientările dietetice au subliniat reducerea consumului de grăsimi saturate (www.diabetes.org.Regatul Unit), în timp ce alții au susținut din punct de vedere biologic că persoanele cu diabet zaharat sunt intolerante la carbohidrați, ceea ce a dus la eforturi de prevenire și tratare a diabetului de tip 2 cu diete cu conținut scăzut de carbohidrați. 18

Deși nu este un studiu randomizat, rezultate impresionante, incluzând pierderea în greutate de 12% și remisiunea diabetului zaharat, au fost găsite într-o cohortă de pacienți care consumă o dietă ketogenică scăzută în carbohidrați, cu antrenament de susținere. 19 În mod similar, un mic studiu randomizat a constatat recent că o dietă scăzută în carbohidrați și bogată în grăsimi a fost asociată cu utilizarea redusă a medicamentelor și îmbunătățirea măsurilor secundare de rezultat la pacienții cu diabet de tip 2. 20

Împreună, aceste rezultate susțin ipoteza nutriției cu conținut scăzut de carbohidrați pentru diabetul de tip 2 și întăresc necesitatea unor studii randomizate bine finanțate, puternic, la populații mari.

INIȚIEREA ȘI PROGRESAREA DIABETULUI DE TIP 1

În timp ce genetica diabetului de tip 1 indică direct sistemul imunitar ca cel mai mare arbitru de risc, variația din amonte a genei insulinei umane este al doilea factor genetic cel mai important. Alelele INS cu risc scad producția de insulină în timus, afectând potențial toleranța imună la insulină, 21 dar cresc simultan producția de insulină în celulele β cu aproximativ 30%. 2.21 Creșterea producției de insulină ar fi prezisă pentru a crește stresul celulelor β și pentru a scădea proliferarea celulelor β. 22 În mod similar, mutațiile din GATA4, un factor de transcripție necesar procesării normale a insulinei, predispun la diabetul de tip 1. 23 O creștere timpurie a stresului celulelor β, poate în combinație cu agitații ale celulelor β din dietă, 24 obezitate, 25 sau alți factori de mediu, ar putea promova producerea neoepitopilor care inițiază boala 26 (Figura 2).

Sunt în curs studii pentru a testa ipoteza că o creștere timpurie a producției de insulină contribuie la declanșarea și/sau progresia sau diabetul de tip 1 la șoarecii sensibili imunologic. La copiii cu risc de diabet de tip 1 sunt justificate studii umane controlate de diete menite să minimizeze stresul celulelor β.

INSULINA EXOGENĂ ȘI ENDOGENĂ ÎN DIABETUL DE TIP 1

Persoanele cu diabet de tip 1 au o incapacitate fundamentală de a elimina în mod corespunzător carbohidrații și, prin urmare, au fluctuații necontrolate ale glicemiei. Hiperglicemia determină afectarea severă, dar reversibilă, a celulelor β rămase 27 și favorizează complicațiile diabetului. 28

Există, în esență, două modalități de a atenua excursiile dăunătoare ale glucozei: (a) aport moderat de glucoză sau (b) îmbunătățirea eliminării glucozei, fie prin sistemul de insulină, fie independent (de exemplu, inhibitori SGLT (co-transportor sodiu - glucoză)). Un studiu recent a demonstrat fezabilitatea utilizării unor diete cu conținut scăzut de carbohidrați pentru a preveni excursiile la glucoză la copii și adulți. 29 Așteptăm cu nerăbdare studiile randomizate robuste pentru a evalua generalizabilitatea acestei abordări la populația mai largă de persoane cu diabet de tip 1.

James D Johnson, Diabetes Research Group, Departamentul de Științe Celulare și Fiziologice, Universitatea din Columbia Britanică și Institutul pentru Nutriție Terapeutică Personalizată, Vancouver, BC, Canada

Jake A Kushner, McNair Interests & McNair Medical Institute, Houston, TX, SUA