Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Koç, Istanbul, Turcia (O.C.E., M. Kanbay)

între

Unitate de dializă, Facultatea de Medicină, IIS-Fundacion Jimenez Diaz, Universidad Autónoma de Madrid, Spania (A.O.)

Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Suleyman Demirel, Isparta, Turcia (B.A.)

Clinica de Nefrologie, Centrul de Dializă și Transplant Renal, „C.I. Spitalul Universitar PARHON și Universitatea de Medicină „Grigore T. Popa”, Iași, România (A.C.)

Departamentul de Cardiologie, Spitalul Toranomon, Tokyo, Japonia (M. Kuwabara)

Divizia de boli renale și hipertensiune arterială, Facultatea de Medicină, Universitatea din Colorado Denver, Aurora (M.A.L., R.J.J.).

Divizia de boli renale și hipertensiune arterială, Facultatea de Medicină, Universitatea din Colorado Denver, Aurora (M.A.L., R.J.J.).

Corespondență cu Mehmet Kanbay, Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Koç, Rumelifeneri Yolu, Sariyer 34450, Istanbul, Turcia. E-mail

De la Divizia de Nefrologie, Școala de Medicină a Universității Koç, Istanbul, Turcia (M. Kanbay)

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Koç, Istanbul, Turcia (O.C.E., M. Kanbay)

Prevalența hipertensiunii arteriale a crescut în ultimele decenii, atingând un nivel epidemic la nivel mondial. 1 În prezent, prevalența hipertensiunii arteriale este de aproximativ 30% din populația adultă din SUA, conform datelor sondajului național de sănătate și nutriție, mulți dintre acești subiecți având rezistență la insulină și alte caracteristici ale sindromului metabolic. 2

Mai multe articole au rezumat efectele fructozei asupra TA. 17 O constatare importantă este că fructoza nu crește TA doar ca o consecință a greutății. Într-adevăr, studiile de hrănire în perechi au arătat că șobolanii hrăniți cu fructoză vor dezvolta hipertensiune, precum și hipertrigliceridemie, hiperuricemie, hiperinsulinemie și leziuni renale ușoare, în ciuda nicio diferență în greutate la animalele de control. 18-20 În plus, nu am observat efecte metabolice din zaharurile artificiale 21, deși un grup a raportat că zaharina ar putea induce rezistența la insulină la șoareci. 22 Mai degrabă, studiile la animale sugerează că fructoza poate induce hipertensiunea printr-o varietate de mecanisme, inclusiv retenția de sare și apă indusă de fructoză, 23-25 ​​rezistența la insulină, 26 creșterea nivelului seric de acid uric, 27 scăderea disponibilității oxidului nitric renal, 28 și, recent, programarea in utero a hipertensiunii. 29

Aici revizuim studii mai recente, concentrându-ne în special pe sinergismul complex dintre zahăr și sare în dezvoltarea hipertensiunii (Figura 1). Excesul de fructoză din dietă poate contribui la dezvoltarea hipertensiunii induse de sodiu prin recrutarea mai multor mecanisme cunoscute pentru creșterea TA (Figura 2). Acestea includ promovarea retenției de sare și apă, sensibilizarea la sistemul renină-angiotensină și promovarea rezistenței la insulină și a deficitului de oxid nitric (NO). 30–34

figura 1. Aportul de sare crește producția endogenă de fructoză.

Figura 2. Excesul de retenție de fructoză și sodiu din dietă prin absorbția crescută a NaCl jejunală și reabsorbția crescută a NaCl tubular proximal. NHE3 indică schimbătorul de sodiu/hidrogen 3; și PAT1, transportator de anioni supus 1.

Efectul fructozei asupra dezvoltării hipertensiunii induse de sodiu

Sinergia potențială dintre fructoză și sare devine din ce în ce mai apreciată. În timp ce aportul de fructoză crește TA la șobolanii 18 și la oameni, 15 multe specii prezintă un răspuns relativ scăzut la TA la fructoză, iar creșterea TA nu duce la hipertensiune, așa cum sa observat prin radiotelemetrie. 35 În acest sens, conținutul de sare alimentar a avut un efect permisiv pentru hipertensiune la șobolanii hrăniți cu 20% fructoză timp de 7 zile. Combinația de conținut ridicat de fructoză și sare în dietă a fost necesară pentru răspunsul hipertensiv, care nu s-a dezvoltat la șobolanii hrăniți nici singuri. 23,24 Acest lucru ridică întrebarea dacă fructoza din dietă ar putea spori efectele dietei bogate în sare asupra TA.

Fructoza dietetică îmbunătățește absorbția sării în intestin

Dezvoltarea hipertensiunii arteriale ca răspuns la fructoză și sare necesită un sistem Glut5 intact, deoarece TA crescută nu apare la șoarecii knutabili Glut5. 45 În plus, hipertensiunea determinată de fructoză a fost dependentă de absorbția crescută a sărurilor jejunale ca răspuns la absorbția crescută a fructozei luminale. 45

Într-adevăr, absorbția clorurii de sodiu din intestin modulată de fructoză din dietă. PAT1 (transportor de anioni putativ 1, Slc26a6, CFEX [schimbător de clorură/formiat]) este un transportor major de clorură 46-52 în intestin și, la fel ca Glut5, este reglat de fructoză dietetică, rezultând creșterea nivelului de ARNm și proteine ​​de PAT1 în membrana apicală a jejunului. 36 Absorbția crescută a clorurii prin PAT1 facilitează absorbția de sare și dezvoltarea TA crescută. Astfel, șoarecii Slc26a6 -/- (adică șoarecii lipsiți de PAT1) nu au reușit să dezvolte hipertensiune în timp ce urmau o dietă bogată în fructoză, în timp ce șoarecii de tip sălbatic (Slc26a6 +/+) nu au dezvoltat hipertensiune arterială atunci când conținutul de clorură din dietă a fost scăzut. 36 Pe lângă efectele fructozei asupra PAT1, un aport bogat în fructoză mărește și expresia jejunală a transportorului de sodiu NHE3 (schimbător sodiu/hidrogen 3), care contribuie și la absorbția intestinului de sodiu. 39

Implicarea rinichilor în hipertensiunea arterială legată de fructoză

Excesul de fructoză alimentară duce la activarea sistemului renal local renin-angiotensină și la creșterea reabsorbției tubulare proxime a sodiului (Figura 3). După filtrarea glomerulară, fructoza este parțial reabsorbită în tubii proximali prin intermediul transportoarelor SGLT5 (transportor legat sodiu-glucoză 5; SLC5A10), GLUT2 (SLC2A2) și GLUT5. 36,53-56 Interiorizarea tubulară și metabolismul ulterior rămân un pas esențial în cascada hipertensiunii induse de fructoză. Dintre metaboliții fructozei, diacilglicerolul (DAG) este un activator puternic al PKC (protein kinaza C). 57-59 Creșterea activității PKC sensibilizează tubii proximali la angiotensină II. 24 În plus, metabolismul fructozei în celulele tubulare crește nivelul urinar de acid uric, chiar și fără a crește acidul uric seric. 60 Producția de acid uric local indusă de fructoză este un stimulator puternic al expresiei renale de lungime completă și solubilă a PRR (pro) receptorului reninei) și al activării sistemului intrarenal renină-angiotensină locală. 25.61 Atât blocarea PRR, cât și prevenirea formării acidului uric de către inhibitorul xantin-oxidazei, alopurinolul, au prevenit în mod independent cascada hipertensivă către combinația dietetică de fructoză și sare la șobolani. 25

Figura 3. Excesul de fructoză alimentară duce la activarea renală locală a sistemului renină-angiotensină și la creșterea reabsorbției tubulare proxime a sodiului. NHE3 indică schimbătorul de sodiu/hidrogen 3.

Aproximativ 65% din sodiul filtrat este reabsorbit în tubuli proximali prin NHE3 într-o manieră sensibilă la angiotensină II. 62–65 O dietă bogată în fructoză îmbunătățește expresia și activitatea NHE3, crește nivelurile de angiotensină II intracelulară și sensibilizează celula la angiotensina II, crescând astfel reabsorbția Na și retenția de apă de către tubii proximali. 24,66,67 În acest sens, hipertensiunea indusă de fructoză și angiotensină II este prevenită de deficiența NHE3 la șoareci 68 și de blocantul receptorilor angiotensinei II, losartan 69 (Figura 3).

Consumul crescut de fructoză poate îmbunătăți, de asemenea, acțiunea glucocorticoidă care are o acțiune antinatriuretică. Bursać și colab 70 au arătat că o dietă bogată în fructoză la șobolani a dus la creșterea expresiei 11βHSD1 (11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1) și a expresiei H6PDH (hexoză-6-fosfat dehidrogenază) și nivel crescut de corticosteron în țesutul adipos, care a fost paralel cu acumularea nucleară a receptorilor glucocorticoizi.

Consumul de sare crește producția de fructoză endogenă

Rezistența la insulină indusă de fructoză și retenția ulterioară de sodiu

Hrănirea bogată în fructoză a fost legată de rezistența la insulină la șobolani, reprezentată de niveluri ridicate de insulină și profiluri lipidice plasmatice anormale. 73-75 După cum susțin Catena și colab., 26 de mecanisme propuse pentru a explica natura prohipertensivă a insulinei includ activarea sistemului nervos simpatic, 76 activitate de promovare a creșterii pe celulele musculare netede vasculare, 77 nivel crescut de calciu intracelular, 78 și sodiu renal crescut reabsorbție 79 (Figura 4). Întărindu-l pe acesta din urmă, s-a dovedit că efectul antinatriuretic provine din efectele directe asupra diferitelor segmente ale nefronului, 26,80-82, cum ar fi stimularea canalului epitelial de Na prin fosfatidilinozidă-3 (PI3) -kinază. 83

Figura 4. Contribuția la hipertensiune a rezistenței la insulină indusă de fructoză. NO indică oxidul azotic.

Apreciind faptul că insulina stimulează reabsorbția Na în rinichi, 84-87 a existat o relație inversă între aportul de sare și nivelurile de ARNm ale receptorilor de insulină, sugerând un mecanism de protecție împotriva hipertensiunii induse de insulină prin retenție excesivă de Na. 88 Șobolanii hrăniți cu fructoză nu au reușit să prezinte o reducere semnificativă a nivelului de ARNm al receptorilor de insulină, deoarece consumul de sare din dietă a crescut de la scăzut la normal sau la o dietă bogată în sare. Deoarece mecanismul de protecție este afectat la șobolanii hrăniți cu fructoză, rezistența la insulină și nivelurile ridicate de insulină ar putea duce la TA sistolică ridicată prin retenție de sare. Important, constatarea nu s-a reflectat la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în fructoză, cu conținut scăzut de sare, susținând în continuare dependența de sare a hipertensiunii induse de fructoză. 26

Țintind aceste mecanisme, studiile pe animale au reușit să modifice răspunsul TA la ingestia cronică de fructoză și sare. 89,90 SGK1 (kinază indusă de ser și glucocorticoizi) este unul dintre mediatorii stimulării canalului Na epitelial indus de PI3-kinază. 91.92 Combinația de încărcare a sării din dietă și niveluri ridicate de fructoză a crescut la TA de șoareci SGK1 +/+, dar nu la șoareci SGK1 -/-. 90

Acidul α-lipoic (LA, acid tioctic) este un antioxidant, reaprovizionant cu tiol și modulator redox, care îmbunătățește sensibilitatea la insulină. 89,93–96 acidul α-lipoic a prevenit hipertensiunea arterială la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în fructoză timp de 20 de zile și acest lucru a fost asociat cu un indice mai mic de evaluare a modelului homeostaziei. 89

Scăderea disponibilității nu contribuie la hipertensiunea sensibilă la sare indusă de fructoză

O literatură substanțială sugerează că deficitul de NO poate provoca hipertensiune sensibilă la sare printr-o varietate de mecanisme, incluzând o sensibilitate sporită la vasoconstrictoare, o rezistență vasculară renală bazală crescută, o reabsorbție renală tubulară sodică crescută și eliberarea amplificată de renină. 97 O dietă bogată în sare determină o creștere compensatorie a nivelului de NO renal. 98 Astfel, excreția urinară a metaboliților NO, NO2/NO3, este mai mare la șobolanii din dietele cu conținut ridicat de sare sau cu conținut ridicat de sare/fructoză decât la șobolanii martor și cu conținut ridicat de fructoză. Cu toate acestea, metaboliții urinari NO au fost mai mici la sare/fructoză bogată decât la șobolanii cu conținut ridicat de sare. Acest lucru sugerează că fructoza interferează cu producția de NO adaptivă ca răspuns la o dietă bogată în sare. Susținând viziunea, nivelurile renale medulare de eNOS (endotelial NO sintază) au fost mai mici la șobolanii hipertensivi sensibili la sare, alimentați cu fructoză. 99 În plus, un mecanism major prin care fructoza poate reduce NO biodisponibilitatea este generarea de acid uric, care reduce nivelurile de NO prin blocarea absorbției de L-arginină, stimularea arginazei, inhibarea eNOS și prin eliminarea directă. 18,100–103

În cele din urmă, disponibilitatea scăzută de NO afectează în continuare funcția renală, atât din cauza suplimentării cu sare, cât și a fructozei. 104-107 Tratamentul șobolanilor din diete bogate în sare/fructoză cu N-acetil-cisteină (antioxidant) și L-arginină (substrat NOS) a împiedicat creșterea TA după 3 săptămâni de dietă.

Perspectivă suplimentară: Programarea in Utero a hipertensiunii

Acumularea de dovezi susține opinia că in utero și evenimentele postnatale timpurii definesc predispoziția la afecțiuni cronice, cum ar fi sindromul metabolic, osteoporoza sau chiar cancerul. 108 Procesul poate fi explicat prin conceptul de plasticitate a dezvoltării, referindu-se la capacitatea unui organism de a prospera într-un mod specific, care este modelat de indicii de mediu. 109 Insultele timpurii, prin urmare, programează dezvoltarea anumitor boli, cu decenii înainte de debutul lor clinic. Din acest aspect, deși programarea renală într-o oarecare măsură se crede că este legată de aportul de fructoză maternă, dezvoltarea hipertensiunii programate rămâne neclară, deoarece mecanismele specifice genetice și epigenetice implicate nu au fost încă descoperite. 110

Tain et al 29 au examinat efectul sinergic dintre fructoza maternă ridicată și sarea postnatală, concentrându-se pe conceptul de hipertensiune arterială programată. Unii șobolani însărcinați primesc fructoză mare în timpul sarcinii și alăptării, în timp ce alții au primit chow normal. Descendenții masculi din fiecare grup au fost din nou separați în 2 grupuri, astfel încât unul a primit o încărcătură mare de sare, în timp ce celălalt nu. Cu vârsta cuprinsă între 4 și 12 săptămâni, prezența fie a fructozei materne, fie a sărurilor postnatale, a fost suficientă pentru ca descendenții să dezvolte hipertensiune. Mai interesant, tensiunea arterială sistolică a fost cea mai mare atunci când s-au combinat materii cu fructoză mare și sare postnatală, așa cum era de așteptat din efectul sinergic al ipotezei fructozei și sodiului. Sprijinind aceste rezultate, o dietă bogată în fructoză în timpul sarcinii a crescut presiunea arterială medie și nivelurile maxime de glucoză la descendenți. 111

Relevanță clinică

Fructoza este zahărul primar din fructe, dar este, de asemenea, o componentă cheie în zaharurile adăugate, în special zaharoza și HFCS. O confuzie obișnuită este motivul pentru care aportul de băuturi zaharoase prezice puternic sindromul metabolic, diabetul zaharat și hipertensiunea 112.113, în timp ce aportul de fructe naturale este asociat cu profiluri metabolice îmbunătățite. 114 Cu toate acestea, fructele naturale tind să conțină mai puțină fructoză (de obicei 3-6 g pe fruct) și să fie bogate în fibre, potasiu, magneziu, flavonoli, vitamina C și alte substanțe care tind să blocheze efectele fructozei. În schimb, băuturile cu zahăr au un conținut ridicat de fructoză, sunt adesea ingerate rapid și au componentul glucozei care accelerează absorbția fructozei. Sucurile de fructe pot conține unele ingrediente protectoare, dar adesea conțin un conținut mai mare de fructoză, deoarece deseori rezultă din> 1 fruct. Într-adevăr, unele studii, dar nu toate, au asociat aportul de suc de fructe cu un risc mai mare de sindrom metabolic. 115

Studiile au documentat, de asemenea, un beneficiu al scăderii aportului de zaharuri care conțin fructoză pe TA. 16 De exemplu, o dietă cu conținut scăzut de fructoză a redus TA la subiecții cu boli renale cronice cu un model de scufundare. 116 Dieta DASH (Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea) care este eficientă pentru scăderea TA este, în esență, o dietă cu conținut scăzut de zahăr, cu un conținut ridicat de fructe, 117 și efectul său asupra scăderii TA este îmbunătățit atunci când aportul de sare este redus în continuare. 118 O dietă cu conținut scăzut de fructoză (reducerea fructozei din zaharuri adăugate) a redus, de asemenea, TA, chiar dacă este suplimentată cu fructe la adulții obezi. 119

Perspective

Fructoza este un zahăr obișnuit prezent în zaharoză și HFCS care este prezent în băuturile zaharoase și aproape 70% din alimentele procesate găsite pe piață. Aici analizăm asocierea fructozei cu hipertensiunea și mecanismele sale potențiale, concentrându-ne pe interacțiunea cu sarea. Fructoza îmbunătățește absorbția sării în intestin și rinichi și îmbunătățește formarea intracelulară de angiotensină. La rândul său, creșterea indusă de sare a feedback-ului osmolarității pentru a genera generarea de fructoză, documentând o interacțiune complexă în care cele 2 se sinergizează împreună pentru a crește TA. Astfel zahărul și sarea funcționează împreună pentru a determina răspunsul TA.

Concluzii

Combinând efectele sale dăunătoare cu caracterul comun al entității în sine, hipertensiunea este printre - dacă nu chiar cea mai gravă - amenințare pentru sănătate a societății. Dintr-o perspectivă de jos în sus, înțelegerea codependenței fructozei și a sării în dezvoltarea bolii poate contribui la noi abordări terapeutice ale hipertensiunii, concentrându-se pe diferitele căi care contribuie identificate (Figura 5). Direct sau prin cascade asociate rezistenței la insulină sau alte căi, consumul de fructoză promovează TA ridicată la individ și poate programa hipertensiune la descendenți atunci când femeile gravide sunt expuse. Studiile la animale au arătat, de asemenea, că limitarea fructozei alimentare îmbunătățește rezultatul. Ca ultim cuvânt, sugerăm noi terapii care vizează acest efect sinergic ar fi de ajutor împotriva bolii în sine și a complicațiilor cardiovasculare sau renale asociate.

Figura 5. Căi care contribuie la promovarea hipertensiunii prin fructoză bogată în dietă. SGLT indică transportor legat de sodiu-glucoză.