Andrew S. Bomback, MD

aldosteronului

Centrul pentru rinichi al Universității din Carolina de Nord

7011-E Clădirea Burnett-Womack, Campus Box 7155

Chapel Hill, NC 27599-7155 (SUA)

Tel. +1 919 966 2561, ext. 220, Fax +1919 966 4251, E-mail [email protected]

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Obezitatea și leziunile renale asociate obezității au jucat un rol important în prevalența crescândă a bolilor renale cronice (CKD). Legătura dintre obezitate și afecțiunile renale începe cu asociațiile bine cunoscute ale obezității cu diabet și hipertensiune, cele două etiologii principale ale CKD. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de dovezi sugerează că nivelurile ridicate de aldosteron și volumul extracelular extins sunt componente cheie ale bolii renale induse de obezitate prin efectele non-epiteliale ale aldosteronului asupra rinichilor. Evidențierea acestor mecanisme independente ale tensiunii arteriale și ale diabetului de leziuni renale la obezitate permite explorarea dacă blocarea receptorilor mineralocorticoizi, împreună cu pierderea în greutate și restricția de sare, este un tratament optim pentru pacienții cu CKD supraponderali.

Introducere

Boala renală cronică (CKD) este asociată cu mortalitatea prematură, scăderea calității vieții și creșterea cheltuielilor cu asistența medicală. Prevalența CKD a crescut într-un ritm alarmant, estimările recente sugerând că aproximativ 17% din populația adultă din SUA are CKD [1, 2]. În timp ce povara crescândă a diabetului și a hipertensiunii arteriale, coroborată cu îmbătrânirea generală a populației, a contribuit la creșterea prevalenței CKD, epidemia de obezitate a jucat, de asemenea, un rol semnificativ [3].

În ultimele trei decenii, prevalența obezității s-a dublat mai mult în rândul adulților din SUA. În cel mai recent sondaj național de examinare a sănătății și nutriției (NHANES), 32,2% dintre adulții din SUA au îndeplinit criteriile clinice pentru obezitate cu un indice de masă corporală (IMC) ≥30 [4]. Prevalența în creștere a obezității a fost însoțită de o creștere paralelă a prevalenței sindromului metabolic. Acest sindrom clinic, marcat de obezitate abdominală, hipertrigliceridemie, colesterol HDL scăzut, tensiune arterială crescută și sensibilitate la insulină afectată, este detectabil la aproximativ 1 din 3 adulți americani [5]. Prin urmare, orice discuție cu privire la efectele renale ale obezității și a sindromului metabolic trebuie să înceapă cu diabetul și hipertensiunea, care împreună reprezintă aproximativ 70% din BCK [1, 2].

Marea majoritate a pacienților hipertensivi și diabetici sunt fie supraponderali, fie obezi, iar creșterea IMC este invers legată de controlul bolii. La pacienții cu diabet zaharat, de exemplu, obezitatea este asociată cu un control mai scăzut al glicemiei, tensiunii arteriale și colesterolului, sporind riscul de complicații macrovasculare (adică cardiace) și microvasculare (adică renale) [6]. De fapt, o mare parte din atenția acordată obezității ca factor de risc pentru bolile renale s-a concentrat în mod adecvat pe legăturile sale cu diabetul și hipertensiunea. Cu toate acestea, a apărut un număr tot mai mare de dovezi care sugerează că obezitatea de la sine - independent de asocierea sa cu hipertensiunea și/sau diabetul - este un jucător cheie în leziunile renale [7,8,9,10,11,12]. În această revizuire narativă, examinăm dovezile că interacțiunea aldosteronului și a volumului extracelular este o componentă crucială a bolii renale asociate obezității.

Leziunea renală indusă de obezitate independent de hipertensiune și diabet

Studiul recent realizat de Serra și colab. [17] merită o mențiune specială pentru noutatea metodelor sale în examinarea relației obezitate-CKD. Acești investigatori au efectuat biopsii renale la 95 de pacienți extrem de obezi (adică IMC ≥40) fără semne clinice de disfuncție renală care erau supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice. Doar aproximativ jumătate dintre acești pacienți erau hipertensivi și mai puțin de 15% erau diabetici. Biopsiile renale au evidențiat o varietate de leziuni glomerulare, inclusiv matricea mezangială crescută, proliferarea celulelor mezangiale, hipertrofia podocitelor și glomerulomegalia. Anchetatorii propun că leziunile timpurii găsite în acest studiu sunt potențiale predicatoare ale viitoarei boli renale evidente.

Efectele non-epiteliale ale aldosteronului

În ultimul deceniu, aldosteronul a apărut ca un agent cheie în fiziopatologia bolii renale progresive [23, 24]. În plus față de efectele sale epiteliale clasice de a promova retenția de sodiu (și excreția de potasiu și magneziu), aldosteronul activează receptorii mineralocorticoizi din țesuturile neepiteliale ale inimii, vasculaturii periferice și rinichilor pentru a favoriza inflamația și fibroza. Aceste efecte neepiteliale, dăunătoare ale aldosteronului apar în prezența unui cofactor de sodiu normal până la mare, definit ca un aport ridicat de sodiu cu volum extracelular extins [25]. Interacțiunea dăunătoare dintre aldosteron și volumul extracelular extins poate fi o componentă cheie a patogeniei leziunii renale induse de obezitate.

Hiperaldosteronismul obezității

Obezitatea și sindromul metabolic sunt frecvent asociate cu niveluri ridicate de aldosteron [34,35,36,37,38,39], iar pierderea intenționată în greutate reduce de obicei nivelurile de aldosteron [40, 41]. Adipocitele exprimă un sistem renină-angiotensină și, prin urmare, sunt capabile să producă angiotensină II, în mod tradițional stimulatorul cheie al producției suprarenale de aldosteron [42, 43]. Cu toate acestea, acest sistem renină-angiotensină pe bază de grăsime este probabil doar o componentă a supraproducției de aldosteron în obezitate. Excesul de țesut adipos pare să ofere un mediu în care secreția de aldosteron este stimulată în continuare de căile independente de angiotensină II.

Obezitatea se caracterizează prin creșterea acizilor grași plasmatici și a stresului oxidativ; cei mai ușor oxidați acizi grași sunt acizii polinesaturați, dintre care cel mai abundent este acidul linoleic. Goodfriend și colab. [44] au testat efectele derivaților oxidați ai acidului linoleic asupra celulelor suprarenale de șobolan. Un derivat, 12,13-epoxi-9-ceto-10(trans)-acid octadecenoic, a fost deosebit de puternic, stimulând aldosteronogeneza la concentrații de la 0,5 la 5 µmol/l. Acest experiment sugerează că, în starea obeză, acizii grași oxidați stimulează probabil aldosteronogeneza independent de controlul fiziologic de angiotensina II și de starea volumului.

Ehrhart-Bornstein și colab. [45] a creat un mediu condiționat de celule de grăsime pentru a testa ipoteza că produsele secretoare de adipocite stimulează în mod direct secreția de aldosteron adrenocortical. In vitro, celulele adrenocorticale umane au fost plasate în acest mediu condiționat de celule grase și, într-o perioadă de incubație de 24 de ore, a crescut secreția de aldosteron de 7 ori. Incubația concomitentă cu blocantul receptorilor de angiotensină, valsartan, nu a redus semnificativ această secreție de aldosteron, confirmând că efectul de stimulare a aldosteronului nu a fost mediat de angiotensină II. Cel puțin doi factori de eliberare a mineralocorticoizilor - un activ (MW> 50 kDa) și un inactiv (MW 12,0 µg/24 h cu urină sodică> 200 mEq/24 h) [47].

Obezitate și volum extracelular extins

Obezitatea și sindromul metabolic sunt stări de excreție de sodiu afectată [48]. Acest handicap natriuretic este probabil cauzat de rezistența la insulină și/sau hiperglicemie, deoarece glucoza filtrată crescută stimulează reabsorbția tubulară a sodiului filtrat [49]. O teorie alternativă este că hiperfiltrarea obezității determină o hiperactivitate concomitentă a tubului proximal, cu o reabsorbție excesivă de sodiu ulterioară [50]. Afectarea excreției de sodiu în obezitate a fost postulată ca rădăcina hipertensiunii asociate obezității [51, 52]. În acest caz, combinația de sodiu reținut și aldosteron crescut funcționează pe căile epiteliale tradiționale pentru a crește tensiunea arterială și a afecta potențial rinichii.

Cu toate acestea, potențial mai nociv pentru rinichi sunt efectele non-epiteliale ale aldosteronului și volumul extracelular extins, sechelele retenției de sodiu. Deoarece obezitatea se caracterizează atât prin hiperaldosteronism relativ cât și prin volum extins, o obezitate individuală este supusă cronic la grade mai mari de interacțiune volum-aldosteron decât un individ ne-obez (Fig. 1). Cu alte cuvinte, individul obez nu numai că are un mecanism defect de eliminare a sării, dar are și un sistem relativ defect renină-angiotensină-aldosteron, incapabil să suprime nivelurile de aldosteron ca răspuns la expansiunea volumului extracelular la fel de eficient ca un individ neobez. Rezultatul acestor defecte paralele - o „lovitură dublă” a volumului extins și a hiperaldosteronismului relativ - poate fi fibroza, inflamația și, în cele din urmă, leziunea organelor finale la rinichi (fig. 2).

FIG. 1

Relația propusă între aldosteron și volumul extracelular la persoanele obeze și non-obeze. Aceste curbe de aldosteron-volum se bazează pe curbele de aldosteron-sodiu raportate de Brunner și colab. [70]. Extinderea volumului extracelular, care apare de obicei printr-o sarcină de sare, ar trebui să ducă la suprimarea nivelurilor de aldosteron, așa cum este reprezentată de linia punctată. Cu toate acestea, indivizii obezi (linie solidă) posedă un handicap natriuretic și, prin urmare, se presupune că sunt supuși atât unor stări mai ridicate de volum extracelular, cât și, pentru astfel de stări, niveluri relativ ridicate de aldosteron comparativ cu non-obezii.

FIG. 2

Obezitatea se caracterizează prin aldosteron crescut și volum extracelular extins. În timp ce acizii grași oxidați și adipokinele stimulează producția de aldosteron din glanda suprarenală, hiperglicemia și rezistența la insulină a sindromului metabolic impun un handicap natriuretic și expansiunea volumului ulterior. Această interacțiune dăunătoare a aldosteronului crescut necorespunzător și a volumului extracelular extins este „dubla lovitură” a obezității, ducând la activarea receptorilor mineralocorticoizi neepiteliali din rinichi. Inflamația și fibroza rezultate pot duce la deteriorarea organelor finale cu glomeruloscleroză și proteinurie. Această cale a leziunilor renale apare independent de legăturile bine cunoscute ale obezității cu bolile renale prin diabet, hipertensiune și dislipidemie.

Speculativ, această teorie a „dublei lovituri” a volumului extins și a hiperaldosteronismului relativ poate fi deosebit de importantă la afro-americanii, un grup etnic cu prevalențe ridicate de hipertensiune și obezitate. Hipertensiunea este de obicei mai severă la afro-americani decât la albi, cu morbiditate și mortalitate mai ridicate, incluzând progresia la stadiul final al bolii renale [53, 54]. Într-un studiu realizat pe 234 de afro-americani și 279 de canadieni francezi albi, afro-americanii cu și fără hipertensiune au avut IMC semnificativ mai mare, circumferința taliei și procent de grăsime corporală decât omologii lor canadieni francezi [55]. Dintre subiecții hipertensivi din acest studiu, afro-americanii au avut, de asemenea, o activitate mai scăzută a reninei plasmatice (PRA, o măsurătoare inversă a stării volumului), niveluri mai ridicate de aldosteron și raporturi mai ridicate de aldosteron/PRA decât albii: 26,2 față de 8,4 când erau în decubit dorsal, 27,4 versus 8,0 când stai în picioare (p. 2 .

Concluzie

Obezitatea este o cauză în creștere a leziunilor renale. Direcționarea comorbidităților sale asociate de diabet și hipertensiune arterială ar trebui să confere o anumită protecție renală, dar există dovezi din ce în ce mai mari că obezitatea și sindromul metabolic pot răni rinichii prin mecanisme independente de tensiune arterială și diabet. Deoarece obezitatea este o stare caracterizată atât de hiperaldosteronism relativ, cât și de volum extracelular extins, indivizii obezi sunt pregătiți pentru leziuni renale prin efectele non-epiteliale, profibrotice, proinflamatorii ale aldosteronului. Pierderea în greutate și restricția de sare sunt intervenții cruciale pentru atenuarea leziunilor renale induse de obezitate. Blocarea receptorilor mineralocorticoizi poate apărea, de asemenea, ca tratament de bază pentru această boală.