Corinne A. Keet 1 și Robert A. Wood 2

1 Divizia de Alergie și Imunologie Pediatrică și 2 Divizia de Alergie și Imunologie, Departamentul de Pediatrie, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, SUA.

emergente

Adresă corespondență către: Corinne A. Keet, Johns Hopkins Hospital, CMSC 1102, 600 N. Wolfe St., Baltimore, Maryland 21202, SUA. Telefon: 410.955.5883; Fax: 410.955.0229; E-mail: [email protected].

1 Divizia de Alergie și Imunologie Pediatrică și 2 Divizia de Alergie și Imunologie, Departamentul de Pediatrie, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, SUA.

Adresă corespondență către: Corinne A. Keet, Johns Hopkins Hospital, CMSC 1102, 600 N. Wolfe St., Baltimore, Maryland 21202, SUA. Telefon: 410.955.5883; Fax: 410.955.0229; E-mail: [email protected].

Publicat 1 mai 2014 - Mai multe informații

Alergia alimentară este o afecțiune obișnuită pentru care în prezent nu există tratamente aprobate, cu excepția evitării alimentelor alergenice și tratamentul reacțiilor accidentale. Există mai multe tratamente potențiale care fac obiectul unei investigații active în studiile la animale și la oameni, dar nu este încă clar care poate fi cea mai bună abordare. Aici, examinăm abordările care sunt în prezent în studiile clinice, inclusiv imunoterapia orală, sublinguală și epicutană, imunoterapia combinată cu anti-IgE și medicina pe bază de plante din China, precum și abordările care se află în investigații clinice preclinice sau precoce, inclusiv imunoterapia proteică modificată, adjuvanți, vaccinuri ADN și administrare de helminți. Discutăm despre importanța explorării complete a riscurilor și beneficiilor oricărui tratament înainte de a fi dus la practica clinică generală și necesitatea clarității cu privire la obiectivele tratamentului.

Alergia alimentară este definită ca un răspuns mediat imunologic care apare în mod repetat la expunerea la un aliment (1). Până la 12% dintre copii raportează o alergie la unul sau mai multe alimente, făcându-l una dintre cele mai frecvente boli cronice din copilărie (1). Deși alergia alimentară cuprinde atât boala mediată de IgE, caracterizată de obicei prin simptome acute, cum ar fi urticarie sau suferință respiratorie, cât și afecțiuni non-mediate de IgE, cum ar fi proctocolita din proteine ​​din lapte și bolile gastrointestinale eozinofile, această revizuire se concentrează pe alergia mediată de IgE.

În prezent, nu există tratamente aprobate pentru alergia alimentară, cu excepția evitării alimentelor alergenice și tratamentul reacțiilor accidentale. În timp ce multe alergii alimentare din copilărie sunt depășite, o proporție substanțială a alergiilor la lapte și ouă persistă până la maturitate, iar unele alergii alimentare, cum ar fi arahide, nuci și crustacee, sunt de obicei persistente (1). Ratele de reacție raportate din cauza expunerii accidentale variază foarte mult, de la 5% pe an la 58% pe cinci ani pentru arahide (2, 3) și până la 80% pe an pentru lapte (4). Deși mortalitatea cauzată de anafilaxia alimentară este rară, estimată a fi de aproximativ 1,8 la un milion de ani-persoană în rândul subiecților alergici la alimente (5), teama de reacții accidentale și efectele sociale ale dietelor de evitare contribuie la o deteriorare semnificativă a calității vieții pentru alimentele alergice. copiii și îngrijitorii acestora (6). Mai mult, dietele de evitare pot lăsa copiii alergici la alimente cu risc nutrițional (7). Se estimează că alergia alimentară costă SUA aproape 25 miliarde de dolari pe an în cheltuieli directe și indirecte (8).

Din toate aceste motive, un tratament eficient pentru alergia alimentară ar fi extrem de dorit. Cu toate acestea, în timp ce tratamentele potențiale sunt în curs de investigație activă, încă nu este deloc clar care poate fi cea mai bună abordare. Mai mult, există o lipsă de consens în ceea ce privește obiectivele terapiei: în timp ce capacitatea de a încorpora alimentele în dietă ar fi ideală, unii ar susține că simpla minimizare a riscului de reacție cu expunere accidentală ar avea o valoare suficientă pentru a justifica tratamentul. Aceste întrebări sunt vitale, deoarece avem nevoie de criterii pentru a evalua tratamente noi, mai ales dacă prezintă riscul reacțiilor adverse grave. De fapt, rămâne de stabilit dacă terapiile emergente pentru alergia alimentară sunt suficient de benefice pentru a justifica orice risc semnificativ.

Deși știința de bază a fost utilă în înțelegerea mecanismelor prin care pot funcționa tratamente potențiale pentru alergia alimentară, până în prezent, cele mai promițătoare terapii nu au venit ca urmare a acestor descoperiri, ci din observarea clinică și modificarea terapiilor dezvoltate anterior pentru alte boli alergice. De exemplu, imunoterapia, discutată detaliat mai jos, a fost descrisă pentru prima dată ca un tratament pentru boala alergică mediată de IgE în 1911 (23), cu mai mult de 50 de ani înainte de descoperirea IgE (24). Unele terapii, cum ar fi vaccinul recombinant pentru arahide descris mai jos, au apărut din știința de bază și au apărut eficiente în modelele animale, dar au eșuat când au fost testate la oameni. Alte abordări, cum ar fi vaccinurile ADN, care par a fi promițătoare în modelele animale, pot fi dificil sau imposibil de tradus în siguranță la oameni. În secțiunile următoare, vom analiza mai întâi abordările care fac obiectul unei investigații clinice active, după care vom revizui abordările potențiale care se află în investigații clinice preclinice sau precoce.

Investigațiile clinice actuale sunt rezumate în Tabelul 1. Pentru alergii la venin și aero, imunoterapia utilizând intact și adesea destul de brut, alergenii rămân singura terapie modificatoare de boală disponibilă. Deși nașterea sublinguală apare ca o opțiune de tratament pentru alergenii inhalanți, în special în Europa, majoritatea imunoterapiei a fost furnizată în mod tradițional de s.c. injectarea dozelor de alergeni în creștere treptată în decurs de luni, urmată de câțiva ani de dozare de întreținere. Studiu limitat al s.c. injecția pentru alergia alimentară a rezultat însă în rate inacceptabil de mari de efecte secundare sistemice (25), astfel încât abordările ulterioare în curs de investigare au încercat să îmbunătățească acest raport risc/beneficiu printr-o varietate de metode, inclusiv diferite căi de livrare, modificarea alergenilor, tratamentul cu medicamente pentru reducerea reacțiilor adverse și utilizarea adjuvanților pentru a obține un beneficiu maxim la cea mai mică doză posibilă de alergen.

Studii clinice recente selectate

Imunoterapie orală și sublinguală. Rapoartele de caz publicate privind imunoterapia sublinguală sau imunoterapia orală pentru tratamentul alergiilor alimentare datează de cel puțin 1908 până în anii 1940 (26 - 29), dar primul studiu randomizat, controlat cu placebo, a oricărei metode nu a fost publicat până în 2005 (30) . În ultimii ani, a existat o proliferare a studiilor mici și mijlocii ale acestor metode (28, 30 - 74), dar dimensiunile mici ale eșantioanelor și proiectele de studii variabile au făcut dificilă interpretarea dovezilor. O analiză Cochrane a imunoterapiei orale orale (75) până în octombrie 2012 a constatat cinci studii care și-au îndeplinit criteriile de calitate, cu un total de 196 de pacienți. Dintre aceste studii, doar trei au fost orbi cu un braț placebo și fiecare studiu a folosit un protocol diferit. În total, 62% din grupul tratat a reușit să consume o porție completă de lapte la sfârșitul tratamentului, comparativ cu 8% din subiecții martor. Un supliment de 25% dintre subiecții tratați ar putea consuma o porție parțială de lapte. Rata evenimentelor adverse a fost dificil de rezumat din cauza variabilității dintre studii, dar, în general, 9% dintre subiecții tratați au necesitat epinefrină.

S-au făcut mai puține studii cu imunoterapia sublinguală, dar până acum se pare că eficacitatea este mult mai mică decât cu imunoterapia orală. Un studiu CoFAR controlat placebo cu imunoterapie sublinguală pentru arahide la 40 de adolescenți și adulți a constatat că 70% dintre subiecții tratați și-au mărit pragul de provocare alimentară de cel puțin 10 ori la 44 de săptămâni, comparativ cu 15% dintre subiecții tratați cu placebo, dar niciunul dintre subiecții tratați au reușit să treacă o provocare alimentară completă la acel moment (47). Grupul nostru a comparat imunoterapia orală cu lapte cu imunoterapia sublinguală la 30 de copii și a constatat că după aproximativ 18 luni, 70% dintre subiecții cu imunoterapie orală ar putea tolera o porție completă de lapte, comparativ cu 10% dintre subiecții cu imunoterapie sublinguală (76). Cu toate acestea, imunoterapia sublinguală pare a fi mai sigură decât imunoterapia orală, cu mai puține reacții respiratorii inferioare multisistem, gastrointestinale și inferioare (76).

Este probabil ca diferențele dintre imunoterapia orală și imunoterapia sublinguală, atât în ​​ceea ce privește eficacitatea, cât și siguranța, să reprezinte în primul rând diferențe în dozele de antigen utilizate, având în vedere că dozele tipice de întreținere a imunoterapiei sublinguale sunt sub 10 mg comparativ cu 1 până la 4 grame pentru imunoterapie orală. Eficacitatea îmbunătățită a imunoterapiei sublinguale ar putea fi, prin urmare, posibilă dacă s-ar utiliza doze mai mari și, în teorie, o doză ideală de imunoterapie sublinguală ar putea atinge o eficacitate similară cu imunoterapia orală la doze mult mai mici - și, prin urmare, mai sigure -, având în vedere densitatea ridicată a APC tolerogene în sublingual. spațiu (77). Cu toate acestea, nu vor fi posibile doze semnificativ mai mari de imunoterapie sublinguală, cu excepția cazului în care au fost dezvoltate extracte mai concentrate sau sisteme alternative de administrare, cum ar fi tablete care au fost formulate pentru imunoterapia sublinguală a polenului de iarbă (78). Până atunci, doza maximă de imunoterapie sublinguală va rămâne limitată de concentrația de extracte apoase disponibile și de volumul de lichid care poate fi administrat în siguranță sublingual.

Mecanismele de acțiune care stau la baza imunoterapiei orale și a imunoterapiei sublinguale nu sunt pe deplin clare, deși este probabil ca o combinație de mecanisme supresive, anergie și ștergerea celulelor T reactive să fie importantă (ref. 21, 35 și Figura 1). Odată cu tratamentul, IgE specific alergenului tinde să crească inițial și apoi să scadă marginal la finalizarea tratamentului. Nivelurile specifice de IgG4 cresc, iar markerii activării bazofilelor și reactivității mastocitelor (după cum reiese din răspunsurile la testele cutanate) scad de obicei (47, 53, 76). Deși aceste modificări apar la majoritatea subiecților, în special cu imunoterapia orală, și pot fi asociate cu rezultate mai pozitive, datele de până acum nu permit ca niciuna dintre aceste măsuri să fie utilizate ca biomarkeri fiabili ai răspunsului clinic.

Mecanisme potențiale prin care imunoterapia specifică pentru alimente poate acționa. Răspunsurile celulare multiple la imunoterapie pot contribui la activarea imunitară redusă, inclusiv ștergerea celulelor Th2 efectoare, desensibilizarea mastocitelor și a bazofilelor și inducerea DC tolerogene. În plus, imunoterapia poate promova Treguri specifice alergenilor, care la rândul lor suprimă celulele T efectoare, reduc activarea mastocitelor și a bazofilelor și declanșează celulele B pentru a crește mai întâi producția de IgG4 și apoi scădea producția de IgE, ducând la activarea scăzută a mastocitelor și bazofile. Mecanismele altor abordări terapeutice (nereprezentate) pot include (a) inhibarea legării IgE (anti-IgE), (b) activarea bazofilă redusă (FAHF-2), (c) răspunsuri Th2 reduse (FAHF-2, helminți), și (d) inducerea DC tolerogene (vaccinuri ADN).

Terapie anti-IgE. Agenții anti-IgE, cum ar fi TNX-901 și omalizumab, care este autorizat pentru tratamentul astmului bronșic, s-au dovedit a crește pragul de provocare alimentară pentru arahide. Aceste tratamente au avantajul față de imunoterapie că sunt nealergene specifice și, prin urmare, pot fi eficiente pentru cei care sunt alergici la mai multe alimente. Cu toate acestea, efectele lor sunt dependente de continuarea injecțiilor cu anticorp (81, 82), iar acest tratament este foarte costisitor.

Teoretic, pe lângă un anticorp anti-IgE alături de imunoterapia orală ar putea reduce rata evenimentelor adverse și/sau îmbunătăți rezultatele pe termen lung. Împreună cu s.c. injectarea utilizând aeroalergeni, omalizumab a îmbunătățit tolerabilitatea creșterii dozei în timp ce păstrează și poate îmbunătăți beneficiile pe termen lung ale imunoterapiei (83 - 87). Recent, au fost publicate două studii mici, necontrolate, despre omalizumab, combinate cu imunoterapia orală pentru alimente de vârf, în care creșterea dozei a fost efectuată într-un ritm mai rapid decât de obicei, folosind fie arahide, fie lapte. În prima, aproape toți subiecții au reușit să completeze creșterea dozei, dar 40% dintre subiecți au prezentat un eveniment advers de gradul 2 sau 3, definit ca prezența simptomelor moderate până la severe (88). În al doilea rând, 30% dintre subiecți au avut încă reacții care necesită epinefrină (89). Astfel, deși omalizumab poate îmbunătăți tolerabilitatea imunoterapiei orale, poate beneficia doar un subgrup de pacienți, iar determinarea rolului său specific așteaptă rezultatele studiilor controlate care sunt în curs de desfășurare (identificator ClinicalTrials.gov: NCT01157117).

Medicină din plante chinezești. Un produs cu denumirea de proprietate Formula alergică la alimente alimentare-2 (FAHF-2) este o formulare nouă de nouă ierburi care sunt utilizate în mod obișnuit în medicina tradițională chineză pentru tratamentul gastroenteritei, astmului și rinitei alergice (102). Într-un model murin și în liniile de celule B umane, o componentă, Rubia cordifolia, a inhibat producția de IgE declanșată de arahide, în timp ce alta, Dianthus superbus, reacții anafilactice induse de arahide inhibate. Mecanismul pare a fi parțial legat de suprimarea răspunsurilor Th2 și îmbunătățirea răspunsurilor Th1, deoarece producția de IL-4, IL-5 și IL-13 a fost semnificativ redusă cu tratamentul, în timp ce producția de IFN-γ a crescut (103). În modelul murin, suprimarea reacțiilor anafilactice a durat cel puțin șase luni după tratament (104, 105).

Datele preliminare din studiile pilot umane sugerează că FAHF-2 este sigur și bine tolerat și a prezentat efecte imunologice, incluzând scăderea nivelului IL-5 și activarea bazofilelor, măsurate prin expresia CD63 (104, 106). În prezent se desfășoară un studiu de eficacitate controlată la adolescenți și adulți (identificator ClinicalTrials.gov: NCT00602160), iar studiile care utilizează FAHF-2 împreună cu imunoterapia orală vor începe, sperăm, în viitorul apropiat.

Imunoterapie proteică modificată. Imunoterapia cu proteine ​​modificate astfel încât epitopii care leagă IgE să fie îndepărtați sau modificați semnificativ, menținând în același timp legarea relevantă a celulelor T, ar putea oferi o eficacitate similară cu cea a proteinei nemodificate, cu un profil de siguranță îmbunătățit. Această abordare ar putea face teoretic posibilă inducerea toleranței cu cursuri de terapie mult mai scurte, oferind în condiții de siguranță doze mai mari de epitopi tolerogeni, cu puțină sau deloc necesară creșterea treptată a dozei. Două abordări generale sunt în curs de investigare, una bazându-se pe modificarea siturilor de legare a IgE pentru a reduce reactivitatea și a doua bazată pe identificarea epitopilor tolerogeni specifici care sunt îmbinați cu molecula mai mare și sunt furnizați ca „imunoterapie peptidică”. Această din urmă abordare este acum în studiile de fază 3 pentru alergeni la pisici (107, 108) și este urmărită activ în studiile preclinice pentru alergeni, inclusiv ouă și pește (109, 110).

Fosta abordare a fost aplicată alergiei la arahide prin dezvoltarea unui vaccin recombinant în care epitopii care leagă IgE pe cei trei alergeni majori ai arahidei, Ara h1, h2 și h3, au fost modificați prin substituții de aminoacizi unici, apoi încapsulați în inactivat E coli (EMP-123). La modelele de șoarece, alergenii modificați nu au legat IgE și nu au indus reactivitate bazofilă (111); cu toate acestea, au redus simptomele anafilactice la reapariția cu alergen la animalele sensibilizate (112). În ciuda rezultatelor încurajatoare în modelul animal, un studiu recent de fază I a EMP-123 administrat pe rect a fost dezamăgitor (113). De fapt, reacțiile alergice acute au fost atât de frecvente încât cinci din zece subiecți alergici la arahide nu au reușit să finalizeze dozarea, indicând faptul că legarea IgE nu a fost redusă în mod adecvat prin această modificare.

Vaccinuri ADN. O abordare imunoterapeutică distinctă este evitarea completă a administrării proteinelor și în schimb asigurarea expunerii la alergeni sub formă de ADN. Folosind o varietate de vectori, alergenul care codifică ADN-ul este administrat și apoi încorporat în APC-uri, unde este în cele din urmă tradus în proteine, conducând potențial la răspunsuri Th1 (123). Într-un model de șoarece, eliberarea genei orale cu nanoparticule ADN-chitosan protejate împotriva dezvoltării alergiei la arahide (123) La om, vaccinurile ADN pentru bolile infecțioase prezintă doar efecte imunologice modeste și nu au demonstrat încă eficacitate atunci când sunt utilizate singure (124). Pentru alergie, un vaccin ADN-plasmidă pentru tratamentul alergiei japoneze la cedru roșu se află în prezent în studii de fază I (identificatori ClinicalTrials.gov: NCT01707069 și NCT01966224). Deși studiile umane limitate efectuate până acum au demonstrat o bună tolerabilitate, posibilitatea ca ADN-ul să fie integrat în genomul gazdă rămâne o preocupare și poate limita aplicarea la alergia alimentară. În plus, această abordare arată mai multe promisiuni pentru prevenire decât pentru tratament și, în timp ce strategiile preventive sunt cu siguranță de dorit, abordări mai generale ar fi preferabile abordărilor specifice alimentelor, cum ar fi acestea.

Administrarea helmintului. Într-o extindere a ipotezei de igienă, care afirmă că lipsa relativă de expuneri infecțioase din viața modernă a contribuit la epidemia bolilor alergice, unii cercetători au încercat administrarea helminților pentru a controla bolile alergice, inclusiv rinita alergică și alergia la pecan. Helmintii secretă o varietate de factori despre care se știe că inhibă activitatea celulelor B și a mastocitelor (125). În studii mici de boli alergice și autoimune efectuate până acum, administrarea de Trichuris suis (vierme de porc) a fost relativ bine tolerat, cu unele reacții adverse gastrointestinale și eozinofilie, dar eficacitatea bolilor alergice nu a fost încă demonstrată (125).

Cercetările viitoare vor menține probabil o formă de imunoterapie la baza ei și se vor concentra pe creșterea eficacității și/sau siguranței. Este posibil ca unele terapii să ofere un nivel de desensibilizare care protejează de reacțiile accidentale, dar nu elimină toată reactivitatea. De asemenea, poate fi posibil ca un tratament pe termen lung, chiar pe viață, cu toate aceste terapii să fie necesar pentru a susține protecția. Adjuvanții, proteinele recombinante sau pepsinizate, vaccinurile ADN și/sau cotratamentul cu plante anti-IgE sau din plante chinezești ar putea permite o terapie mai sigură și mai eficientă, dar este necesară o cercetare suplimentară. În următorul deceniu, în ciuda preocupărilor legate de siguranță și eficacitate, anticipăm utilizarea pe scară largă a imunoterapiei alimentare în practica generală, dar speranța noastră pentru următoarele două-trei decenii este că pot fi dezvoltate terapii care sunt atât mai sigure, cât și mai eficiente și includ inducerea unei protecții susținute sau chiar a unei toleranțe imunologice adevărate, pentru marea majoritate a pacienților cu alergie alimentară severă persistentă.

Corinne A. Keet primește sprijin pentru cercetare de la Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID), Institutul Național de Sănătate și Dezvoltare Umană a Copilului (NICHD) și Fundația Gerber Family. Robert A. Wood primește sprijin pentru cercetare de la NIAID, rețeaua de formare inițială (ITN) și Fundația pentru cercetare și educație privind alergiile alimentare. Această lucrare a fost finanțată parțial prin grantul 1K23AI103187-01 (NIAID).

Conflict de interese: Robert A. Wood primește redevențe de la Up-To-Date, este consultant pentru Fundația pentru Astm și Alergie din America și face parte din Comitetul consultativ medical al Fundației pentru Cercetare și Educație în Alergie la Alimente.

Informații de referință: J Clin Invest. 2014; 124 (5): 1880–1886. doi: 10.1172/JCI72061.