Subiecte

Abstract

Scăderea tensiunii de oxigen a țesutului adipos și expresia crescută a factorului de transcripție factor inductibil hipoxie - 1α (HIF-1α) poate declanșa inflamația și disfuncția țesutului adipos în obezitate. Înțelegerea noastră actuală a tensiunii de oxigen a țesutului adipos diminuată asociată cu obezitatea se concentrează în principal pe modificările de aprovizionare cu oxigen și angiogeneza. Aici, demonstrăm că cererea crescută de oxigen adipocitar, mediată de activitatea proteinei mitocondriale adenină nucleotidă translocază 2 (ANT2), este cauza dominantă a hipoxiei adipocitelor. Ștergerea adipocitului Ant2 (de asemenea cunoscut ca si Scl25a5) îmbunătățește hipoxia adipocitelor intracelulare induse de obezitate prin scăderea cererii de oxigen adipocit indusă de obezitate, fără efecte asupra numărului sau masei mitocondriale sau a respirației sensibile la oligomicină. Acest efect al eliminării ANT2 a adipocitelor a condus la scăderea expresiei și inflamației țesutului adipos HIF-1α, cu toleranță îmbunătățită la glucoză și rezistență la insulină atât în ​​condiții preventive, cât și terapeutice. Rezultatele noastre sugerează că ANT2 poate fi o țintă pentru dezvoltarea medicamentelor sensibilizante la insulină și că inhibarea ANT2 ar putea avea utilitate clinică.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 7,71 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

hipoxia

Disponibilitatea datelor

Toate datele care susțin concluziile acestui studiu sunt incluse în lucrare sau în informațiile sale suplimentare.

Referințe

Olefsky, J. M. & Glass, C. K. Macrofage, inflamație și rezistență la insulină. Annu. Rev. Fiziol. 72, 219–246 (2010).

Kusminski, C. M., Bickel, P. E. și Scherer, P. E. Direcționarea țesutului adipos în tratamentul diabetului zaharat asociat. Nat. Rev. Prieten. Discov. 15, 639–660 (2016).

Lee, Y. S., Wollam, J. & Olefsky, J. M. O vedere integrată a imunometabolismului. Celulă 172, 22-40 (2018).

Friedman, J. The long road to leptin. J. Clin. Investi. 126, 4727–4734 (2016).

Yore, M. M. și colab. Descoperirea unei clase de lipide endogene de mamifere cu efecte antidiabetice și antiinflamatoare. Celulă 159, 318–332 (2014).

Hotamisligil, G. S. Inflamație, metaflamare și tulburări imunometabolice. Natură 542, 177–185 (2017).

Cao, H. și colab. Identificarea unei lipokine, un hormon lipidic care leagă țesutul adipos de metabolismul sistemic. Celulă 134, 933–944 (2008).

Ferrante, A. W. Jr. Celulele imune din țesutul adipos. Obezitatea diabetului. Metab. 15 Supl. 3, 34–38 (2013).

Ying, W. și colab. MiARN-urile exosomale derivate din macrofage din țesutul adipos pot modula sensibilitatea la insulină in vivo și in vitro. Celulă 171, 372–384 e312 (2017).

Li, P. și colab. Galectina-3 derivată de hematopoietică determină rezistență la insulină celulară și sistemică. Celulă 167, 973–984 e912 (2016).

Schwartz, D. R. și Lazar, M. A. Rezistina umană: găsită în traducere de la șoarece la om. Tendințe endocrinol. Metab. 22, 259–265 (2011).

Kanda, H. și colab. MCP-1 contribuie la infiltrarea macrofagelor în țesutul adipos, la rezistența la insulină și la steatoza hepatică în obezitate. J. Clin. Investi. 116, 1494-1505 (2006).

Solinas, G. și colab. JNK1 în celulele derivate hematopoietic contribuie la inflamația indusă de dietă și la rezistența la insulină, fără a afecta obezitatea. Cell Metab. 6, 386–397 (2007).

Saberi, M. și colab. Ștergerea specifică celulei hematopoietice a receptorilor cu ameliorare hepatică asemănătoare taxei 4 și a rezistenței la insulină a țesutului adipos la șoarecii cu conținut ridicat de grăsimi. Cell Metab. 10, 419–429 (2009).

Patsouris, D. și colab. Ablația celulelor CD11c pozitive normalizează sensibilitatea la insulină la animalele obez rezistente la insulină. Cell Metab. 8, 301-309 (2008).

Lee, Y. S. și colab. Inflamația este necesară pentru rezistența la insulină pe termen lung, dar nu și pe termen scurt, indusă de dietă bogată în grăsimi. Diabet 60, 2474–2483 (2011).

Lee, Y. S. și colab. Consumul crescut de adipocite O2 declanșează HIF-1α, provocând inflamație și rezistență la insulină în obezitate. Celulă 157, 1339–1352 (2014).

Halberg, N. și colab. Factorul 1α inductibil de hipoxie induce fibroza și rezistența la insulină în țesutul adipos alb. Mol. Celulă. Biol. 29, 4467–4483 (2009).

Hosogai, N. și colab. Hipoxia țesutului adipos la obezitate și impactul acesteia asupra dereglării adipocitokinelor. Diabet 56, 901–911 (2007).

Palazon, A., Goldrath, A. W., Nizet, V. & Johnson, R. S. Factori de transcripție HIF, inflamație și imunitate. Imunitate 41, 518–528 (2014).

Jiang, C. și colab. Întreruperea factorului 1 inductibil de hipoxie în adipocite îmbunătățește sensibilitatea la insulină și scade adipozitatea la șoarecii hrăniți cu diete bogate în grăsimi. Diabet 60, 2484–2495 (2011).

Lee, K. Y., Gesta, S., Boucher, J., Wang, X. L. și Kahn, C. R. Rolul diferențial al Hif1β/Arnt și răspunsul hipoxic în funcția adipoasă, fibroză și inflamație. Cell Metab. 14, 491–503 (2011).

Gealekman, O. și colab. Diferențe specifice depozitului și angiogeneza insuficientă a țesutului adipos subcutanat la obezitatea umană. Circulaţie 123, 186–194 (2011).

Cao, Y. Angiogeneza și funcțiile vasculare în modularea obezității, metabolismul adipos și sensibilitatea la insulină. Cell Metab. 18, 478–489 (2013).

Sun, K., Halberg, N., Khan, M., Magalang, U. J. și Scherer, P. E. Inhibarea selectivă a factorului 1α inductibil de hipoxie ameliorează disfuncția țesutului adipos. Mol. Celulă. Biol. 33, 904–917 (2013).

Pasarica, M. și colab. Reducerea oxigenării țesutului adipos la obezitatea umană: dovezi ale rarefacției, chimiotaxiei macrofagelor și inflamației fără răspuns angiogen. Diabet 58, 718–725 (2009).

Keith, B., Johnson, R. S. și Simon, M. C. HIF1α și HIF2α: rivalitatea fraților în creșterea și progresia tumorii hipoxice. Nat. Rev. Cancer 12, 9-22 (2011).

Lumeng, C. N., Bodzin, J. L. și Saltiel, A. R. Obezitatea induce un comutator fenotipic în polarizarea macrofagelor de țesut adipos. J. Clin. Investi. 117, 175-184 (2007).

Amano, S. U. și colab. Proliferarea locală a macrofagelor contribuie la inflamația țesutului adipos asociat cu obezitatea. Cell Metab. 19, 162–171 (2014).

Haase, J. și colab. Proliferarea locală a macrofagelor în țesutul adipos în timpul inflamației induse de obezitate. Diabetologie 57, 562-571 (2014).

Regula, K. M., Ens, K. și Kirshenbaum, L. A. Expresia inductibilă a BNIP3 provoacă defecte mitocondriale și moartea celulelor mediate de hipoxie a miocitelor ventriculare. Circ. Rez. 91, 226–231 (2002).

Kubli, D. A., Ycaza, J. E. și Gustafsson, A. B. Bnip3 mediază disfuncția mitocondrială și moartea celulară prin Bax și Bak. Biochimie. . 405, 407–415 (2007).

Vande Velde, C. și colab. BNIP3 și controlul genetic al morții celulare asemănătoare necrozei prin porul de tranziție a permeabilității mitocondriale. Mol. Celulă. Biol. 20, 5454–5468 (2000).

Chavez, J. A. & Summers, S. A. O viziune centrată pe ceramidă a rezistenței la insulină. Cell Metab. 15, 585–594 (2012).

Holland, W. L. și colab. Activarea mediată de receptor a activității ceramidazei inițiază acțiunile pleiotropice ale adiponectinei. Nat. Med. 17, 55-63 (2011).

Andreyev, A. și colab. Antiporterul ATP/ADP este implicat în efectul de decuplare al acizilor grași asupra mitocondriilor. Euro. J. Biochem. 182, 585–592 (1989).

Fabbrini, E. și colab. Persoanele obeze normale din punct de vedere metabolic sunt protejate de efectele adverse după creșterea în greutate. J. Clin. Investi. 125, 787–795 (2015).

McLaughlin, T. și colab. Dimensiunea și distribuția celulelor adipoase subcutanate: relația cu rezistența la insulină și grăsimea corporală. Obes. (Silver Spring) 22, 673–680 (2014).

Kolehmainen, M., Vidal, H., Alhava, E. și Uusitupa, M. I. Expresia proteinei 1c (SREBP-1c) care leagă elementul sterol în obezitatea umană. Obes. Rez. 9, 706–712 (2001).

Pasarica, M. și colab. Reducerea oxigenării în țesutul adipos obez uman este asociată cu suprimarea lipolizei cu insulină. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95, 4052–4055 (2010).

Li, P. și colab. Knockout-ul adipocit NCoR scade fosforilarea PPARγ și îmbunătățește activitatea PPARγ și sensibilitatea la insulină. Celulă 147, 815–826 (2011).

Kusminski, C. M. și colab. Modificările conduse de MitoNEET în activitatea mitocondrială a adipocitelor dezvăluie un proces crucial de adaptare care păstrează sensibilitatea la insulină în obezitate. Nat. Med. 18, 1539–1549 (2012).

Kim, J. Y. și colab. Ameliorări asociate obezității în profilul metabolic prin extinderea țesutului adipos. J. Clin. Investi. 117, 2621–2637 (2007).

Liu, Y. și Chen, X. J. Adenina nucleotidă translocază, stresul mitocondrial și moartea celulară degenerativă. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2013, 146860 (2013).

Shabalina, I. G., Kramarova, T. V., Nedergaard, J. & Cannon, B. Efectele carboxiatratilozidice asupra mitocondriilor de grăsime brună implică faptul că izoformele translocatorului de adenină nucleotidă ANT1 și ANT2 pot fi responsabile de decuplarea indusă de acidul gras și respectiv. Biochimie. . 399, 405–414 (2006).

Cho, J. și colab. Depleția transportorului ATP mitocondrial protejează șoarecii împotriva steatozei hepatice și a rezistenței la insulină. Nat. Comun. 8, 14477 (2017).

Kokoszka, J. E. și colab. Translocatorul ADP/ATP nu este esențial pentru porul de tranziție a permeabilității mitocondriale. Natură 427, 461–465 (2004).

Seo, J. B. și colab. Receptorii activi ai ficatului X stimulează diferențierea adipocitelor prin inducerea expresiei gamma a receptorului activat de proliferatorul peroxizomului. Mol. Celulă. Biol. 24, 3430-3444 (2004).

Farrall, A. L. și Whitelaw, M. L. Gena morții pro-celulare inductibile prin HIF1α BNIP3 este o țintă nouă a represiunii SIM2s prin conversație încrucișată asupra elementului de răspuns la hipoxie. Oncogene 28, 3671–3680 (2009).

Quispe-Tintaya, W. și colab. Izolarea rapidă a ADN-ului mitocondrial din celulele de mamifere pentru secvențierea generației următoare. Biotehnică 55, 133–136 (2013).

Don, A.S. & Rosen, H. O analiză a cititorului de plăci fluorescente pentru ceramid kinază. Anal. Biochimie. 375, 265–271 (2008).

Mulțumiri

Mulțumim lui D. Wallace (Universitatea din Pennsylvania) pentru asigurare Ant2 șoareci cu flox. Acest studiu a fost susținut de Institutul Național al SUA pentru Diabet și Boli Digestive și Renale (DK063491 și DK101395), un grant P&F al Universității din California San Diego/University of California Los Angeles Diabetes Research Center, Programul de cercetare științifică de bază și Bio-sinergia Proiect de cercetare prin Fundația Națională de Cercetare din Coreea (NRF-2017R1C1B2011125 și NRF-2017M3A9C4065956), Fundația POSCO TJ Park și un grant de la Merck, Inc., Janssen Pharmceuticals, Inc. și Fundația Pershing Square. DOMNUL. a fost susținut de o bursă postdoctorală de la American Heart Association (16POST29990015).

Informatia autorului

Afilieri

Departamentul de Medicină, Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Universitatea din California San Diego, La Jolla, CA, SUA

Jong Bae Seo, Matthew Riopel, Jin Young Huh, Gautam K. Bandyopadhyay, Samuel Klein, Yun Sok Lee și Jerrold M. Olefsky

Departamentul de Inginerie, Universitatea din California San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de farmacologie, Universitatea din California San Diego, La Jolla, CA, SUA

Alexander Yu Andreyev și Anne N. Murphy

Center for Human Nutrition, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, SUA

Scott C. Beeman, Gordon I. Smith și Samuel Klein

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

Y.S.L. și J.B.S. a proiectat și a efectuat majoritatea experimentelor. DOMNUL. au efectuat experimente cu clemă de glucoză P.C. măsurată tensiunea oxigenului interstițial a țesutului adipos și hemodinamica. A.N.M. și A.Y.A a susținut măsurarea activității mitocondriale și a consumului de oxigen. J.Y.H. a efectuat analiza de citometrie în flux a celulelor imune ale țesutului adipos. S.C.B., G.I.S. și S.K. au efectuat studii clinice la subiecți MNL, MAO și MNO și au măsurat tensiunea oxigenului țesutului adipos uman. Y.S.L. și J.M.O. a conceput și a supervizat proiectul. J.B.S., Y.S.L. și J.M.O. a scris manuscrisul și toți autorii au comentat lucrarea.

Autori corespondenți

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Text și cifre suplimentare

Figurile suplimentare 1-8 și tabelele suplimentare 1 și 2

Rezumatul raportării

Drepturi și permisiuni

Despre acest articol

Citați acest articol

Seo, J.B., Riopel, M., Cabrales, P. și colab. Knockdown-ul ANT2 reduce hipoxia adipocitelor și îmbunătățește rezistența la insulină în obezitate. Nat Metab 1, 86–97 (2019). https://doi.org/10.1038/s42255-018-0003-x

Primit: 11 aprilie 2018

Acceptat: 08 octombrie 2018

Publicat: 19 noiembrie 2018

Data emiterii: ianuarie 2019

Cuvinte cheie

  • Translocază nucleotidică adenină (ANT2)
  • Hipoxia adipocitelor
  • Tensiunea interstițială a oxigenului
  • Macrofage de țesut adipos (ATM)
  • Activitatea ANT2

Lecturi suplimentare

Metabolismul creatinei: homeostazia energetică, imunitatea și biologia cancerului

Nature Review Endocrinology (2020)

Nou rol pentru ceramidă în hipoxie și rezistență la insulină

  • Qing-Song Xia
  • , Fu-Er Lu
  • , Fan Wu
  • , Zhao-Yi Huang
  • , Hui Dong
  • , Li-Jun Xu
  • & Jing Gong

Jurnalul Mondial de Gastroenterologie (2020)

Metabolismul mitocondrial al țesutului adipos alb în sănătate și în obezitate

  • Blue Heinonen
  • , Riikka Jokinen
  • , Aila Rissanen
  • & Kirsi H. Pietiläinen

Recenzii privind obezitatea (2020)

Efectul de reglare a energiei mitocondriale al atractilozidei inhibă steatoza hepatocelulară prin activarea autofagiei

  • Pengfei Zhang
  • , Lijun Li
  • , Huimin Soare.
  • , Yipeng Zhang
  • , Guoliang Zhang
  • , Tianyu Zhang
  • & Changchun Zeng

Frontiere în farmacologie (2020)

Scăderea oxigenării țesutului adipos se asociază cu rezistența la insulină la persoanele cu obezitate

  • Vincenza Cifarelli
  • , Scott C. Beeman
  • , Gordon I. Smith
  • , Jun Yoshino
  • , Darya Morozov
  • , Joseph W. Beals
  • , Brandon D. Kayser
  • , Jeramie D. Watrous
  • , Mohit Jain
  • , Bruce W. Patterson
  • & Samuel Klein

Journal of Clinical Investigation (2020)