Dr. Heather L. Van Epps

Pentru pacienții cu limfoame cu celule B, noile tratamente oferă mai multe opțiuni.

limfoamele

„Nu puteam înțelege ce spun ei, dar știam că ceva nu este în regulă”, își amintește Heather McLean, de la tehnicienii care au efectuat o ecografie a abdomenului ei la sfârșitul anului 2008. A făcut față durerilor de stomac de cinci până la șase ani și când durerea a crescut și a început să se îngrașe, medicii ei au suspectat calculi biliari. Au găsit în schimb un abdomen plin de tumori. O biopsie ulterioară a relevat limfomul folicular stadiul 4, un tip de limfom non-Hodgkin (LNH) cu creștere lentă care apare în celulele imune numite celule B.

Cancerul McLean a fost răspândit și, după câteva luni, a început să se confrunte cu transpirații nocturne, unul dintre așa-numitele „simptome B” care este asociat cu o boală mai agresivă. Ea a început imediat tratamentul cu chimioterapie și Rituxan (rituximab), un medicament anticorp țintit care elimină selectiv acele celule B canceroase. Cinci săptămâni mai târziu, ea a fost nu numai în remisie, dar a fost cu 25 de kilograme mai ușoară după ce a eliminat acumularea de lichid cauzată de cancer.

În iunie trecută, la cinci ani după remisie, cancerul McLean a revenit. Într-adevăr, limfomul folicular se caracterizează prin răspunsuri bune la tratament, dar remisiunile devin mai scurte cu fiecare recidivă.

Deoarece Heather McLean consideră următoarea mișcare în lupta împotriva limfomului folicular, ea rămâne optimistă. Fotografie de Mikelllouise Photography.

Din fericire, există mai multe opțiuni pentru tratarea limfomului folicular care a recidivat după terapia inițială, deși acestea nu sunt curative. Există, de asemenea, mai multe medicamente de investigație în prezent în studiile clinice, care oferă pacienților ca McLean noi opțiuni pentru a face față recăderilor și a trăi mai mult cu boala lor.

A ajunge dincolo de standard

NHL nu este o boală, ci o constelație de cancere distincte care apar în globulele albe din corp - fie celule B producătoare de anticorpi, fie celule T care combate infecțiile. Aceste tipuri de cancer sunt în general împărțite în soiuri cu creștere lentă și agresive, dintre care cel mai frecvent este limfomul difuz cu celule B mari, un cancer agresiv care reprezintă aproximativ o treime din mai mult de 70.000 de cazuri noi de NHL diagnosticate anual în Statele Unite.

La sfârșitul anilor 1990, Rituxan a revoluționat tratamentul NHL cu celule B, vindecând mai mult de jumătate dintre pacienții cu limfom difuz cu celule B mari și extinzând în mod substanțial supraviețuirea pacientului atunci când este combinat cu combinația de chimioterapie numită CHOP, un acronim pentru ciclofosfamidă, hidroxidunorubicină (cunoscută și sub numele de doxorubicină sau Adriamicină), Oncovin (un nume de marcă pentru vincristină) și prednison. Dar în deceniul care a urmat, a existat „liniște radio”, spune Hans-Guido Wendel, expert în genetică a cancerului la Memorial Sloan Kettering Cancer Center din New York, menționând că Rituxan-CHOP (R-CHOP) rămâne tratamentul standard pentru aceste pacienți astăzi.

Problema cu limfomul folicular, spune Wendel, este recidiva repetată și, ulterior, cicluri multiple de tratament. În general, numai pacienții care au boală în stadiu incipient în momentul diagnosticului pot fi vindecați.

„De fiecare dată, tumoarea se îmbunătățește puțin pe măsură ce măduva osoasă a pacientului se înrăutățește”, adaugă Wendel, referindu-se la toxicitatea cumulativă și supresia imună care însoțesc chimioterapia repetată. Pentru acești pacienți și pentru o treime dintre pacienții cu limfom difuz cu celule B mari care nu sunt vindecați cu R-CHOP sau transplant de celule stem, sunt extrem de necesare noi opțiuni de tratament.

Pentru pacienții cu limfoame cu celule B a căror boală a progresat după tratamentul cu chimioterapie Rituxan, există multe opțiuni, dar medicamentele radioimunoterapice s-au dovedit eficiente în producerea răspunsurilor temporare, deși uneori mai lungi. Acești agenți, inclusiv Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan) și Bexxar (131I-tositumomab), combină medicamente pe bază de anticorpi (cum ar fi Rituxan) cu un izotop radioactiv pentru a oferi o lovitură letală de radiații direct la celulele canceroase. În ciuda succesului lor, aceste medicamente sunt rareori folosite, spune Bruce Cheson, șef de hematologie la Centrul de Cancer cuprinzător Lombardi al Universității Georgetown din Washington, D.C. El atribuie fenomenul necunoașterii oncologilor cu agenții, necesității de a îndruma pacienții către medici sau centre specializate în radiații și un risc mic, dar real de cancer secundar. De fapt, producătorul Bexxar a încetat să mai vândă medicamentul în februarie din cauza vânzărilor în scădere.

Nou și aprobat

Eforturile de a proiecta noi medicamente și de a le testa pe cele existente în noi setări se bazează pe o cunoaștere tot mai mare a ceea ce face ca aceste tipuri de cancer să bifeze. Oamenii de știință au identificat deja multe așa-numite căi de „transducție a semnalului” care sunt esențiale pentru ca celulele B normale să crească, să se divizeze și să supraviețuiască, dintre care multe sunt în mod anormal dezvoltate în celulele canceroase. Agenții care interferează cu aceste căi includ Imbruvica (ibrutinib), Zydelig (idelalisib), everolimus, Torisel (temsirolimus), alisertib și ABT-199, printre altele, toate care au prezentat o anumită activitate împotriva NHL cu celule B și dintre care unele sunt deja aprobat de SUA Food and Drug Administration (FDA) pentru NHL sau alte tipuri de cancer.

Zydelig a fost recent aprobat pentru pacienții cu limfom folicular care au prezentat o recidivă a bolii după două terapii anterioare. „[Zydelig] este o pastilă, care este atractivă pentru pacienți și este o pastilă care poate funcționa atunci când chimioterapia nu funcționează, ceea ce este destul de uimitor”, spune Brad Kahl, președintele cercetării limfomului de la Universitatea din Wisconsin din Madison. Într-adevăr, în studiul care a condus la aprobarea Zydelig a FDA, un beneficiu a fost experimentat de 54 la sută dintre pacienții al căror limfom folicular nu a răspuns sau a recidivat rapid după chimioterapia Rituxan. Medicamentul nu este în prezent o opțiune pentru McLean, al cărui cancer a răspuns inițial la tratamentul R-CHOP, dar este o opțiune pentru recăderile ulterioare.

În studiile timpurii, participanții cu multe tipuri de NHL cu celule B (inclusiv aproximativ jumătate dintre cei cu limfom folicular recidivat și două treimi dintre cei cu o formă agresivă de NHL cu celule B numit limfom cu celule manta) au beneficiat de administrarea medicamentului oral Imbruvica, care a primit aprobarea FDA accelerată pentru limfomul cu celule de manta în 2013. Pacienții cu limfom cu celule de manta tind să aibă răspunsuri de durată mai scurtă la R-CHOP și, până la Imbruvica, au avut mai puține opțiuni atunci când au suferit o recidivă. Imbruvica a fost, de asemenea, recent aprobată pentru leucemia limfocitară cronică, un veriș primar la NHL.

De asemenea, se fac eforturi pentru a îmbunătăți rezultatele care sunt posibile cu Rituxan utilizând în schimb diferite medicamente pe bază de anticorpi care vizează aceeași proteină de suprafață a celulelor B, dar ucid celula în moduri oarecum diferite. Aceste medicamente, care includ Arzerra (ofatumumab) și Gazyva (obinutuzumab), sunt testate în diferite combinații, dar Kahl nu este sigur că vreunul dintre ele se va dovedi superior Rituxan. Altele funcționează la fel ca Rituxan, dar se leagă de diferite proteine ​​de suprafață ale celulelor B, cum ar fi CD19 (MEDI-551), CD22 (epratuzumab) sau CD30 (Adcetris [brentuximab vedotin]).

Urmărirea acestor evoluții care se acumulează rapid poate fi descurajantă pentru pacienți, mai ales atunci când se confruntă cu provocările fizice și emoționale ale tratamentului împotriva cancerului. McLean a făcut o mulțime de propriile sale cercetări și a ținut evidențe meticuloase ale fiecărui tratament, test de laborator și rezultate de scanare pe parcurs, ceea ce sugerează că fac toți pacienții. De asemenea, s-a alăturat unui grup de sprijin și a avut norocul să se împrietenească cu o femeie care are același diagnostic. „Este important ca oamenii să găsească pe cineva care să meargă cu ei în călătorie și, de asemenea, să fie un detectiv pentru tine, mai ales atunci când îți este greu să faci lucruri pentru tine”, spune ea, glumind că în câteva zile din timpul tratamentului ei ea a considerat că este o realizare să faci doar un duș.

McLean are în vedere acum un studiu clinic cu Imbruvica înainte de a fi supus unei alte runde de R-chemo cu Treanda (bendamustină), un medicament de chimioterapie pe cale orală. Opțiuni suplimentare pe lista ei: o combinație de Rituxan și medicamentul imunomodulator Revlimid (lenalidomidă) - o terapie cunoscută sub numele de R-pătrat - și transplant de celule stem.

Venind la Grips cu genetică

Rezultatele studiilor clinice au arătat că multe medicamente de investigație funcționează mai bine în unele tipuri de NHL decât în ​​altele, fapt care reflectă biologia distinctă a fiecărui subtip de NHL. O înțelegere mai aprofundată a geneticii care stau la baza acestor tipuri de cancer poate permite în cele din urmă alegerea tratamentului să fie adaptată individului. "Există studii clinice care analizează activarea căilor specifice pentru a vedea dacă puteți prezice care pacient va răspunde la ce agent", spune Cheson, "dar aceste studii sunt la începutul gestației lor".

Studiile timpurii au dezvăluit deja câteva trucuri pe care limfoamele cu celule B le folosesc pentru a rămâne în viață, dintre care una este expresia nivelurilor neobișnuit de ridicate ale unei proteine ​​de supraviețuire numite Bcl2. „Majoritatea celulelor limfomului produc prea mult din această proteină și acest lucru trimite un semnal către celulă care spune„ nu muri ”, explică Kahl, care spune că este entuziasmat de ABT-199 și de un altul care vizează Bcl2. Deși medicamentul funcționează doar modest, singur, acum este testat în combinație cu alți agenți. "Este un fel de lovitură de unu-doi", spune Kahl, cu ABT-199 care strică capacitatea celulelor canceroase de a supraviețui și apoi chimioterapia sau alte medicamente vizate care vin pentru ucidere.

McLean vrea să cunoască genetica care se ascunde în celulele sale canceroase, mai ales după ce a aflat recent că doi dintre strămoșii ei au murit de leucemie limfocitară cronică. Până în prezent, testarea genetică se efectuează doar în contextul studiilor clinice, dar McLean spune că ar sari la șansa de a participa la unul dintre aceste tipuri de studii.

Puterea în combinație

Indiferent dacă genetica cancerului fiecărui pacient este înțeleasă, devine clar că puterea reală a acestor medicamente de investigație este în combinația lor, deoarece mulți pacienți învață printr-un tratament de succes.

„M-am gândit:„ dacă vom lupta împotriva acestui lucru, să ne luptăm cu adevărat ”,”

„Tom Ireland”.

La începutul anului 2014, inginerul în vârstă de 67 de ani, Tom Ireland, a primit un diagnostic de limfom cu celule de manta în stadiul 4, un tip de NHL care apare de obicei la pacienții mai în vârstă și are o rată medie de supraviețuire globală de cinci până la șapte ani. Opțiunile de tratament ale Irlandei au fost limitate (vârsta lui l-a descalificat de la transplantul de celule stem), dar a reușit să intre într-un studiu clinic cu Velcade (bortezomib) - un medicament care împiedică celulele să se elibereze de deșeurile de proteine ​​toxice - în combinație cu Rituxan și Treanda.

Dar combinarea medicamentelor, care singure sunt bine tolerate, le crește și toxicitatea. „Acești agenți nu ar trebui aruncați laolaltă”, spune Cheson, „pentru că s-ar putea să apară evenimente letale sau care pun viața în pericol”. Determinarea medicamentelor care trebuie combinate și modul în care înseamnă mai multă cercetare și studii clinice și, prin urmare, mai mulți pacienți dispuși să participe.

Irlanda a fost mulțumită când a fost randomizat la cel mai agresiv braț al studiului său clinic, care presupunea administrarea unei combinații a tuturor celor trei medicamente. „M-am gândit:„ dacă vom lupta împotriva acestui lucru, hai să ne luptăm cu adevărat ”, spune Irlanda. După patru luni, tumorile lui au dispărut practic. Și, deși el descrie Velcade ca o „lovitură reală în fund”, cu efecte secundare, inclusiv constipație și greață, care s-au agravat cu fiecare doză, el spune că a reușit relativ bine.

Tom Ireland a fost diagnosticat cu limfom și a primit un tratament combinat într-un studiu clinic. Fotografie de Susan L. Toon.

Irlanda spune că are norocul să aibă un oncolog care să cunoască cele mai recente medicamente și studii clinice, dar mulți alți pacienți nu sunt la fel de norocoși. Aici organizațiile nonprofit, precum Societatea pentru leucemie și limfom și Fundația pentru cercetarea limfomului, pot ajuta identificând studii clinice potențial relevante pe care pacienții le pot discuta apoi cu medicii lor oncologi. Grupurile educă, de asemenea, pacienții cu privire la tipul lor specific de limfom și îi ajută să dezvolte planuri de îngrijire a cancerului pe termen lung. LLS ajută în prezent Irlanda să navigheze pe facturile de facturare implicate în studiul său clinic.

Între timp, pe măsură ce McLean consideră următoarea mișcare în lupta ei împotriva limfomului folicular, ea rămâne optimistă. Și, în ciuda nesiguranței de a se întreba dacă fiecare vărsătură sau durere are ceva de-a face cu cancerul, ea prevede un viitor în care NHL este tratat mai degrabă ca o boală cronică decât ca un cancer mortal.

Subiecte de discutie:

> Limfomul non-Hogkin este un grup de cancere, unele cu creștere lentă și altele agresive, care afectează celulele albe din sânge, compromitând sistemul imunitar al organismului.

> Limfomul folicular și, în unele cazuri, limfomul celular B difuz, poate fi marcat de recurențe repetate, astfel încât cercetătorii își propun să dezvolte noi medicamente și să testeze terapii combinate.