Abstract

Limfomul din zona marginală splenică (SMZL) este un limfom non-Hodgkin cu celule B de grad scăzut, caracterizat prin splenomegalie masivă, limfocitoză moderată cu sau fără limfocite viloase, implicare rară a ganglionilor limfatici periferici și curs clinic indolent. Ca boală rară, fără studii prospective randomizate, nu există până acum un standard de îngrijire pentru SMZL. Splenectomia a fost făcută de mulți ani ca o încercare de a controla boala, dar în zilele noastre nu a fost încurajată ca primă linie din cauza noilor progrese în terapie precum rituximab, care sunt la fel de eficiente, cu o toxicitate minimă. În fața acestor controverse, această revizuire evidențiază progresele din literatura de specialitate în ceea ce privește diagnosticul, factorii de prognostic, indicațiile de tratament și opțiunile terapeutice.

Introducere și caracteristici clinice

Limfomul din zona marginală splenică (SMZL) este un subtip rar indolent de limfom non-Hodgkin (NHL) care provine din limfocitele cu memorie B prezente în zona marginală a foliculilor limfoizi secundari.1, 2, 3

Pacienții prezintă de obicei splenomegalie masivă și afectarea măduvei osoase cu limfadenopatie minimă sau absentă, cu excepția hilului splinei. Nu există nicio afectare extranodală, cu excepția măduvei osoase și a ficatului.3, 4 Aproximativ 25% dintre pacienți sunt asimptomatici și prezența simptomelor B sau a nivelurilor ridicate de lactat dehidrogenază (LDH) la diagnostic nu este obișnuită.5, 6

Limfocitoza este frecvent prezentă. Citopeniile se găsesc în 25% din cazuri, în mare parte legate de hipersplenism și mai rar de auto-anticorpi sau infiltrarea măduvei osoase.3, 4

Cantități mici (mai puțin de 2 g/dl) de proteină monoclonală, de obicei imunoglobulină (Ig) M kappa, sunt detectate la aproximativ o treime din pacienți.5, 7 sindroamele de hiperviscozitate nu sunt frecvente, 3, dar 20% dintre pacienți prezintă anemie hemolitică autoimună. și alte tulburări autoimune, cum ar fi trombocitopenia, boala de aglutinină rece, anticoagulante circulante și chiar angioedem din cauza deficitului dobândit al inhibitorului C1-esterazei.5, 7, 8

Raritatea acestei boli și evoluția sa indolentă reprezintă o provocare pentru a determina îngrijirea standard în tratamentul și managementul pacienților. Nu există studii randomizate, majoritatea literaturii sunt serii retrospective de cazuri din centre unice și puține studii prospective au fost finalizate sau sunt în curs.8

Epidemiologie

SMZL este al doilea subtip cel mai frecvent de limfom din zona marginală, cuprinzând aproximativ 20% din cazuri. Reprezintă aproximativ 0,9% din totalul NHL și a fost considerată o entitate patologică specifică abia în 1991.1, 5, 9

Vârsta medie la diagnosticarea SMZL este de 69 de ani. Incidența generală ajustată în funcție de vârstă este de 0,13/100 000 de habitate pe an. Modificarea procentuală a incidenței ajustate în funcție de vârstă este de 4,81%, majoritatea pacienților fiind albi.8 Prevalența de gen este controversată, 6, 7, dar există o tendință crescândă de predominanță masculină.8, 10, 11

Asocierea SMZL cu hepatita C (VHC) este frecventă în sudul Europei, 3, 12, 13 și dezvoltarea limfomului este de obicei declanșată de glicoproteina E2 a virusului care stimulează CD81 în celulele B. 5, 6, 13 Deși există sunt date controversate în Brazilia cu privire la asocierea VHC și limfom, niciun studiu nu a evaluat această asociere.14, 15

Proiectul International Lymphoma Epidemiology Consortium Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project, cu o bază de date de 17.471 de cazuri de NHL și 23.096 de controale, a identificat o asociere între SMZL și celulele B care activează condițiile autoimune, astmul și utilizarea vopselei de păr.16

Diagnostic

Diagnosticul SMZL poate fi analiza celulelor patologice prezente în măduva osoasă, cu analiza sângelui și splinei nefiind esențială.

Infiltrarea măduvei osoase este o constatare foarte frecventă (83-100%), deși celulele circulante sunt detectate mult mai rar (29-75%) .7 În cursul bolii, 75% dintre pacienți vor prezenta limfocitoză, cu caracteristică, dar nu patognomonice, celule viloase.4, 17 Aspiratul de măduvă osoasă nu este suficient pentru diagnostic; este necesară o histologie trefină cu analiză imunohistochimică.5

Celulele patologice ale SMZL sunt celule B mature de dimensiuni mici până la mijlocii, cu nuclee rotunde sau ovale și cromatină condensată, citoplasmă bazofilă, iar majoritatea cazurilor prezintă proiecții tipice de membrană (vilozități) inegale, așa-numitele celule villoase) .4, 5, 6, 7 Infiltrarea măduvei poate fi nodulară, interstițială sau intrasinusoidală

limfomul

Caracteristicile morfologice ale limfocitelor viloase la pacienții cu limfom din zona marginală splenică.

Nu există un model imunofenotipic specific pentru SMZL. Celulele patologice sunt de obicei pozitive pentru CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, FMC7 și IgM și negative pentru CD5, CD10, CD43, BCL6, ciclina D1 sau CD103. Expresiile CD23, IgD și Ig citoplasmatică sunt variabile, 6, 18 obținând de obicei 0-2 puncte în sistemul de punctare modificat Matutes.19 CD5 sunt slab pozitive în 10-25% din cazuri, chiar și cu coexprimarea CD23 sau CD43.20 CD11c și CD25 sunt uneori pozitive, dar CD103 și CD123 sunt aproape întotdeauna negative.4

Analiza imunohistochimiei măduvei osoase relevă pozitivitatea pentru CD45RA, CD45RB, CD19, CD20, CD79a, PAX5/BSAP, IgD, Bcl-2, DBA-44 (CD72), TRAP și CD38.5, 21, 22 IgM este de obicei luminos, dar IgD este variabilă.4, 6 celulele sunt de obicei negative pentru CD3, CD5, CD10, CD23, CD43, ciclina D1, anexin-A1 și BCL6. KI67/Mib1 are un indice de proliferare scăzut cu un model caracteristic.4, 6

Splina este mărită frecvent, cu o greutate medie de 1750 g (270-5500 g) și mulți noduli cenușii în tot parenchimul.6 Pulpa albă este extinsă de celule neoplazice care înconjoară și în cele din urmă substituie centrele germinale. Nodulii sunt compuși din celule patologice, situate într-o zonă interioară de celule B mici până la mijlocii, cu nuclee rotunde, cromatină aglomerată și citoplasmă redusă. Extern există o zonă exterioară cu celule patologice de dimensiuni medii, cu contururi de nucleu mai neregulate, cromatină dispersată și citoplasmă moderată. Există celule împrăștiate în această zonă asemănătoare imunoblastelor. Pe măsură ce boala progresează, centrul germinal central devine șters. Pulpa roșie este invaluită în mod invariabil într-un grad variabil de agregate mici de celule mai mari și foi de celule mici, care adesea ocupă sinusuri și corzi. Pot exista granuloame epitelioide și diferențierea plasmocitică, primele mai ales atunci când există o componentă serică monoclonală. Descoperirile imunohistochimice sunt similare cu cele ale măduvei osoase.5, 6, 9

Matutes și colab. criteriile minime de diagnostic propuse pentru SMZL:

Când patologia splinei este disponibilă: histologia splinei și imunofenotipul cu un scor Matutes modificat de + celule.

După efectuarea diagnosticului, este important să se evalueze stadiul clinic al pacientului, cu tomografii computerizate și examene de rutină pentru a detecta comorbiditățile care pot afecta alegerea tratamentului. Aceste examene ar trebui să includă hemoleucograma completă cu teste serologice diferențiale, pentru hepatita B și C și virusul imunodeficienței umane (HIV), teste ale funcției renale și hepatice, calciu seric, LDH și b2-microglobulină. SMZL este considerat ca fiind o boală fără F-18, avidă de fluorodeoxiglucoză; astfel, utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) ar trebui descurajată în procesul de stadializare.23

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial necesită analiza comună a datelor clinice, morfologice, imunofenotipice și genetice, precum și a imunohistochimiei.5, 6

Hiperplazia foliculară reactivă și alte limfoame cu celule B mici ar trebui excluse, deoarece modelul de implicare micronodulară splenică a diferențierii zonei marginale și limfocitele viloase din sângele periferic nu sunt patognomonice.4

Un test de diagnosticare nu trebuie efectuat pe spline cu o greutate mai mică de 300-400 g sau în absența unui model monotipic standard.8

Pozitivitatea CD43 și CD200 și un scor mare (3-5) Matutes modificat ajută la diferențierea între SMZL și leucemia limfocitară cronică.19 Infiltrarea intrasinusoidală este neobișnuită în leucemia limfocitară cronică, dar adesea observată în SMZL, în varianta leucemiei cu celule păroase (LCP-v ) și uneori în limfomul cu celule de manta (MCL) .5 În cazuri rare de SMZL, CD5 +, morfologie, negativitate pentru ciclina D1 și SOX11 și absența t (11; 14) exclude MCL.

Subtipurile de leucemie cu celule păroase (HCL) care implică splina se disting prin morfologia și fenotipul lor caracteristic. Negativitatea CD103 și CD123 exclude HCL.4

Spre deosebire de SMZL, nodulii au dimensiuni variabile, iar celulele tumorale sunt observate în pulpa albă în cazul limfomului folicular (FL). Expresia CD10 și BCL6 sunt utile pentru diagnosticul FL. Caracteristicile morfologice ale modelului de colorare a celulelor tumorale MIB 1, celula de manta reziduală, colorarea IgD pentru celulele tumorale, pe lângă constatările histologice din măduva osoasă și ganglionii limfatici ilari, ajută la stabilirea diagnosticului.5

Diagnosticul diferențial între SZML, limfom splenic difuz de pulpă roșie (SDRPL) și HCL-v poate fi dificil și uneori imposibil doar prin analize de sânge sau măduvă osoasă. Acestea sunt două entități nou recunoscute cu caracteristici clinicopatologice și imunofenotipice care se suprapun parțial cu cele ale SMZL. Diagnosticul în aceste cazuri necesită informații clinice detaliate, un fenotip cuprinzător și histologie a splinei, care arată de obicei un model tipic de infiltrare difuză cu foliculi de pulbă albă păstrați.8

Un profil imunofenotipic cu absența CD25, CD123, anti-receptor interleukin-3, anexină A1, HC2 și TRAP și rezistență la terapia convențională cu HCL este observat pentru HCL-v.6, 24, 25 Mai mult decât atât, HCL-v este pozitiv pentru celulele DBA-44, celulele pan-B, CD11c, Ig monotipic de suprafață (IgG cel mai des) și CD103 FMC7.5, 9

Deși SDRPL are caracteristici care se suprapun SMZL clasic, expresia IgD și a modelului micronodular folicular este absentă în majoritatea cazurilor.5 Distincția dintre aceste două entități poate fi doar academică, deoarece tratamentul nu este diferit26.

Limfomul limfoplasmacitic (LPL) se poate dezvolta în splină, cu infiltrare omogenă a pulpei albe fără zonă marginală standard și celule B monocitoide. Ștergerile de câștiguri 7q, 3T și infiltrarea intrasinusoidală sunt caracteristice SMZL, în timp ce del (6q) este mai caracteristic LPL.27 Un alt marker util este mutația MYD88 L265P, care este frecventă în LPL (91-100%) și rară în SMZL (6%) .28

Mai mult, există modele care se suprapun limfomului extranodal al zonei marginale (EMZL) și SMZL, constatările clinice fiind cruciale pentru diferențiere. Implicarea splenică este rară la limfomul zonei marginale nodale (NMZL) și la translocația 1 a receptorului de superfamilie imunoglobulină (IRTA1), negativă în 76% din SMZL, este pozitivă în NMZL.24 Două caracteristici utile pentru a distinge între SMZL și țesutul limfoid asociat mucoasei ( MALT) sunt absența t (11; 18) (q21; q21) 29 și expresia frecventă a IgD în SMZL, care este rar observată în limfomul MALT.5, 30

Prognoză

Deși majoritatea cazurilor de SMZL au un curs indolent, cu supraviețuirea mediană globală de aproximativ zece ani, 18, 22, aproximativ 30% dintre pacienți dezvoltă boli agresive, cu supraviețuirea mediană generală de numai patru ani.10, 18 Nu există caracteristici citogenetice asociate31 și scorurile prognostice pentru limfoamele indolente, cum ar fi Indicele internațional de prognostic (IPI) 18, 32 și Indicele de prognostic internațional folicular (FLIPI) 33, nu sunt aplicabile. Același lucru se poate spune și pentru sistemul de stadializare Ann Arbor, care nu este adecvat, deoarece în majoritatea cazurilor este implicată măduva osoasă.

Există unele caracteristici clinice asociate cu un rezultat mai rău, cum ar fi dezvoltarea limfadenopatiei, creșterea β2-microglobulinei, afectarea locului non-hematopoietic, număr de leucocite> 20 × 10 9/L, limfocitoză> 9 × 10 9/L, limfopenie, anemie, trombocitopenie, utilizarea chimioterapiei, componentă monoclonală, starea de performanță ≥2, răspuns incomplet, vârstă avansată, model difuz de infiltrare a măduvei osoase și transformare histologică.8, 10, 35, 36, 37, 38

Se pot găsi multe anomalii ale cariotipului: trisomia 3q (85%) del sau translocația 7q32 (40%), trisomia 18, izqromozomul 17q, deleția 13q14 și anomaliile structurale ale chr 1.39 Unele aspecte moleculare, precum mutațiile NOTCH2 și KLF2, Ig starea mutației genice, anomaliile TP53 și metilarea aberantă a promotorului par a fi legate de un rezultat mai prost.31, 37, 40, 41 Studiile dintr-un întreg studiu de secvențiere a exomului au identificat mutația MYD88 L265P missense în 15% din SMZL.42

tabelul 1

Scorul hemoglobinei-trombocite-LDH-extra-ilar-limfadenopatie pentru limfomul din zona marginală splenică, așa cum este propus de Grupul de studiu pentru limfomul din zona marginală splenică.