1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Montreal, Canada

pentru

Abstract

1. Introducere

Sarcopenia sau pierderea musculară severă este o complicație frecventă a bolilor hepatice cronice, inclusiv a bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) [1, 2], precum și a cirozei [3, 4], unde este asociată cu un prognostic slab cu impact negativ asupra supraviețuirii, sănătății -calitatea vieții legate de aceasta și rezultatele post-transplant. Ratele medii de supraviețuire la 6 luni pentru pacienții sarcopenici cu ciroză sunt semnificativ mai mici comparativ cu pacienții narcarcenici.

Prezența sarcopeniei este un predictor al unui spectru al complicațiilor sistemului nervos central (SNC) ale cirozei care includ encefalopatia hepatică (HE) variind în severitate de la niveluri minime (sau ascunse) la grade superioare caracterizate prin stupoare și comă [5], precum și HE asociat cu procedura de stent transheugular intrahepatic (TIPS) [6].

Prezentul articol este o revizuire a dovezilor în sprijinul ipotezelor gemene că (1) hiperamoniemia inițiază un ciclu vicios prin care sinteza proteinelor musculare reduse și autofagia caracteristice sarcopeniei reduc capacitatea mușchilor de a îndepărta amoniacul transmisibil din sânge, ducând la exacerbarea hiperamoniemiei și (2) tratamentul cu agent de scădere a amoniacului L-ornitină L-aspartat (LOLA) are potențialul de a întrerupe acest ciclu.

2. Sarcopenia în boala hepatică cronică: legătura cu hiperamonemia

Cantitățile în exces de amoniac sunt, în condiții fiziologice normale, îndepărtate aproape exclusiv de ficat, fie prin sinteza ureei prin hepatocite periportale, fie prin conversia în glutamină de către enzima glutamină sintetază (GS) localizată în hepatocite perivenoase. Aceste procese au loc simultan. Rezultatele investigațiilor neuropatologice, spectroscopice și imagistice continuă să susțină ipoteza că concentrațiile crescute de amoniac joacă un rol major în patogeneza complicațiilor cirozei SNC [7]. În bolile hepatice cronice, acest model hepatic de trafic de amoniac suferă modificări, deoarece capacitatea atât pentru sinteza ureei, cât și pentru producerea de glutamină este grav afectată.

În aceste condiții, mușchiul scheletic își asumă un rol important pentru îndepărtarea amoniacului și, spre deosebire de ficat, acest proces are loc exclusiv prin sinteza glutaminei, deoarece celulele musculare nu exprimă enzimele constitutive ale ciclului ureei. Dovezile pentru această trecere metabolică de la ficat la mușchi sunt bazate pe rezultatele studiilor la pacienții cu insuficiență hepatică cronică. În primul astfel de studiu, diferențele arteriovenoase pentru amoniac și glutamină au fost măsurate pe antebraț la 14 pacienți cu ciroză decompensată și hiperamoniemie. Extracția fracționată a amoniacului a scăzut semnificativ la 5 pacienți cu risipă musculară brută [8], iar arteriovenosul pentru glutamină din grupul de pacienți a crescut de câteva ori, sugerând că mușchiul joacă un rol cheie pentru eliminarea amoniacului la pacienții cu ciroză și că o fracțiune majoră de amoniac preluat de mușchi este eliberat sub formă de glutamină. Aceste constatări au fost confirmate într-un studiu ulterior al dinamicii metabolismului amoniacului la pacienții cu boli hepatice cronice care utilizează 13 NH3, unde s-a observat o captare metabolică semnificativă a amoniacului de către mușchi [9].

Studiile moleculare la animale experimentale sugerează că această cale alternativă pentru îndepărtarea amoniacului care implică mușchiul scheletic în afecțiunile hepatice cronice este facilitată de inducerea posttranslațională a GS [10] împreună cu creșterea expresiei transportatorilor de amoniac [11]. Transformările metabolice implicate în calea alternativă sunt descrise într-o manieră schematică simplificată în Figura 1.


Având în vedere dovezile că mușchii devin calea principală pentru îndepărtarea amoniacului în bolile hepatice cronice, este evident că sarcopenia ar duce probabil la agravarea hiperamoniemiei. Acest lucru este observat în studiile descrise mai sus [8, 9, 12].

Rezultate recente in vitro iar investigațiile modelului animal sugerează că amoniacul în sine este implicat în patogeneza sarcopeniei în afecțiunile hepatice cronice. Într-o serie de studii inovatoare, expunerea miotuburilor diferențiate la concentrații milimolare de amoniac timp de 24 de ore a dus la scăderea diametrelor miotuburilor, scăderea sintezei proteinelor și expresia crescută a unei game de markeri de autofagie [12]. Anchetatorii au demonstrat apoi că îndepărtarea amoniacului a dus la atenuare semnificativă și, în unele cazuri, la inversarea completă a acestor modificări.

Folosirea preparatului bine stabilit pentru șobolan portacaval (PCA) recomandat de Societatea internațională pentru encefalopatie hepatică și metabolismul azotului (ISHEN) pentru studiul mecanismelor implicate în patogeneza bolilor hepatice cronice și a complicațiilor acestora [13], Dasarathy și colegii săi au continuat să abordeze rolul hiperammonemiei în patogeneza sarcopeniei în bolile hepatice cronice [12]. La o săptămână după PCA, masa corporală slabă, rezistența la prindere, masa musculară și diametrul fibrei musculare au fost semnificativ reduse comparativ cu animalele de control hrănite în perechi și aceste modificări au avut loc în paralel cu creșteri semnificative ale concentrațiilor de amoniac din sânge și mușchi.

Constatările autofagiei mediate de hiperamonemia în mușchiul scheletic au fost ulterior confirmate în materialul pacientului, ceea ce a condus la sugestia că astfel de modificări contribuie la sarcopenie în ciroză [14].

Pe baza constatărilor de mai sus, se pare că un ciclu vicios apare în afecțiunile hepatice cronice, prin care hiperamonemia rezultată din eliminarea hepatică redusă a amoniacului sub formă de uree și/sau glutamină provoacă dismetabolism muscular sever și autofagie caracteristice sarcopeniei. Afectarea rezultată a funcției musculare și pierderea căii alternative pentru îndepărtarea amoniacului de către mușchi în afecțiunile hepatice cronice duce la exacerbarea hiperamoniemiei și ciclul continuă (Figurile 2 (a) și 2 (b)).

Prezența unui astfel de ciclu oferă o explicație plauzibilă pentru observația clinică bine stabilită că pacienții cu ciroză și pierderi musculare severe se descurcă prost. Într-un studiu al unei serii neselectate de pacienți cu ciroză care au suferit o intervenție chirurgicală de șunt portacaval de urgență, irosirea severă a mușchilor a fost asociată cu un prognostic mai rău pentru supraviețuire [9], cu un impact negativ semnificativ și asupra calității vieții, a rezultatelor post-transplant și a unei prevalențe crescute. de complicații extrahepatice inclusiv HE. Prin urmare, scăderea efectivă a amoniacului din sânge poate fi de o importanță cheie pentru gestionarea eficientă a sarcopeniei în ciroză [15].

3. LOLA și Sarcopenia în ciroză

LOLA este utilizat în mod obișnuit în clinică pentru reducerea eficientă a amoniacului circulant la pacienții cu ciroză și acest lucru a fost confirmat într-o revizuire sistematică recentă și meta-analiză [16]. S-a demonstrat anterior că LOLA reduce amoniacul din sânge la șobolanii produși hiperamonemici de PCA [17], adică același model animal folosit pentru a demonstra efectele hiperamoniemiei asupra integrității mușchilor scheletici [12]. Tratamentul șobolanilor PCA cu LOLA și adăugarea de antibioticul rifaximin a dus la îmbunătățiri semnificative ale masei corporale slabe, rezistenței la aderență, masei musculare scheletice și diametrelor fibrelor musculare, în funcție de reduceri marcate ale concentrațiilor de amoniac în circulație și ale mușchilor scheletici [12]. Rata de sinteză a proteinelor în mușchiul gastrocnemius care fusese redusă semnificativ în urma PCA a fost îmbunătățită prin strategia de scădere a amoniacului.

Aceste descoperiri se adaugă la un corp emergent de dovezi care sugerează un rol pentru LOLA în tratamentul sarcopeniei în ciroză. De exemplu, într-un studiu metabolic pe 16 pacienți cu ciroză și sarcopenie randomizați pentru a primi LOLA sau placebo, ratele de sinteză a proteinelor musculare măsurate în biopsii percutanate de tibial anterior mușchi, îmbunătățit semnificativ în grupul de tratament cu LOLA [18]. Rezultatele acestui studiu au demonstrat, de asemenea, îmbunătățirea sintezei proteinelor musculare ca răspuns la hrănire în urma tratamentului cu LOLA.

4. Mecanisme

4.1. Mecanisme legate de efectele amoniacului asupra mușchilor care duc la sarcopenie

Hiperamonemia duce la reglarea transcripțională a miostatinei, un TGF

membru al super-familiei [19] și studii pe miotuburi murine diferențiate expuse la amoniac sau la mușchi de la șobolani PCA hiperammonemici, expresia miostatinei a fost, de asemenea, crescută. Rezultatele acestor studii au evidențiat, de asemenea, semnalizarea afectată a țintei mamiferelor de rapamicină complex-1 (mTORC1) și creșterea fosforilării factorului de inițiere eucariotă 2-alfa

), un represor translațional [20] având potențialul de a duce la o sinteză redusă a proteinelor musculare [12]. Hiperamoniemia a dus, de asemenea, la expresia crescută a markerilor de autofagie, cum ar fi lipidarea LC3 și expresia p62 în extracte de proteine ​​[12]. Scăderea amoniacului a dus la atenuarea semnificativă a reglării în sus a expresiei miostatinei și la scăderea asociată a sintezei proteinelor musculare atât în in vitro și in vivo experimentele și, în plus, au condus la inversarea markerilor crescuți ai autofagiei [14].

4.2. Mecanisme legate de efectele benefice ale LOLA asupra sarcopeniei în ciroză

Studiile efectuate atât pe modelele animale experimentale de HE [17], cât și la pacienții cu ciroză și hiperamoniemie [21] au arătat în mod constant că LOLA este eficient pentru scăderea amoniacului circulant din sânge, rezultând o îmbunătățire a severității HE. Mecanismul responsabil implică atât ficatul, cât și mușchiul scheletic. Deoarece L-ornitina este un intermediar cheie al ciclului ureei, are capacitatea de a stimula conversia amoniacului în uree de către hepatocitele periportale reziduale [17]. În același timp, amoniacul este, de asemenea, îndepărtat într-o mare măsură prin conversia crescută în glutamină în principal de către mușchi [9, 17] prin GS, deoarece transaminarea L-ornitinei oferă glutamat, substratul obligatoriu pentru GS. Prin aceste două mecanisme independente (sinteza ureei în ficat și sinteza glutaminei în mușchi), tratamentul cu LOLA scade atât amoniacul din sânge, cât și cel muscular, rezultând un fenotip îmbunătățit al mușchilor scheletici și funcționează împreună cu atenuarea perturbărilor moleculare dăunătoare cauzate de amoniac [12].

Cu toate acestea, este de conceput că alte mecanisme decât (sau în plus față de) simpla acțiune de scădere a amoniacului LOLA sunt implicate în efectele benefice ale LOLA în ceea ce privește sarcopenia în ciroză. De exemplu, există dovezi în creștere care sugerează că LOLA are proprietăți hepatoprotectoare la pacienții cu ciroză [22]. Dovezile sunt multidimensionale și se bazează pe rezultatele studiilor clinice ale LOLA în care au loc îmbunătățiri ale transaminazelor hepatice circulante și ale bilirubinei, precum și ale timpilor de protrombină [22-25]. Ameliorări ale scorurilor Child Pugh și MELD au fost raportate și la pacienții tratați cu LOLA cu boli hepatice cronice, unde îmbunătățirile funcției hepatice au fost însoțite de reduceri semnificative ale amoniacului circulant, precum și îmbunătățiri ale funcției cognitive [23].

Mecanismele putative propuse pentru a explica proprietățile hepatoprotectoare ale LOLA includ proprietăți antioxidante mediate prin sinteza crescută a glutationului [26] derivată din transaminarea L-ornitinei prin glutamat, precum și îmbunătățiri ale microcirculației hepatice rezultate din sinteza crescută a oxidului de azot (NO) [ 27] rezultat din sinteza crescută a L-argininei [21], substratul obligatoriu pentru oxidul de azot sintază. În timp ce sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă NO este implicat în patogeneza sarcopeniei în ciroză, este interesant de menționat faptul că producția crescută de NO în mușchi care duce la S-nitrozilarea calpainului are ca rezultat încetinirea sarcopeniei în timpul îmbătrânirii [28]. Dacă rezultă sau nu un mecanism similar în sarcopenia legată de ciroză, așteaptă rezultatele investigațiilor în curs.

5. Concluzii

Traficul interorganic de amoniac se modifică în afecțiunile hepatice cronice, prin care îndepărtarea normală a amoniacului de către ficat, deoarece ureea sau glutamina cedează încorporării sale în glutamină de către mușchiul scheletic. Această adaptare metabolică rezultă din inducerea posttranslațională a mușchiului GS împreună cu expresia crescută a transportorului de amoniac în mușchi. În mod paradoxal, amoniacul sa dovedit a avea efecte dăunătoare asupra sintezei proteinelor musculare și are ca rezultat autofagia. Aceste două procese, împreună, constituie sarcopenie.

Se creează un ciclu vicios prin care hiperamonemia produce leziuni musculare (sarcopenie) care limitează capacitatea mușchilor de a-și îndeplini rolul alternativ de scădere a amoniacului în bolile hepatice cronice. Dovezile existenței ciclului care implică axa ficat-mușchi sunt bazate pe rezultatele experimentelor folosind in vitro tehnici precum și în investigațiile clinice preclinice și preliminare la pacienții cu ciroză.

LOLA are capacitatea de a restabili sinteza proteinelor musculare ca răspuns la hrănirea pacienților cu ciroză, constatare care a fost confirmată recent. Mecanismul prin care LOLA este benefic pentru tratamentul sarcopeniei în ciroză se referă în primul rând la acțiunea sa de scădere a amoniacului. În plus, LOLA are proprietăți hepatoprotectoare mediate prin transformarea L-ornitinei în substraturi cheie, inclusiv glutamină, glutation (un antioxidant) și L-arginină, substratul pentru oxidul azotic sintază, enzima responsabilă pentru producerea de NO.

În cele din urmă, accentul prezentului studiu a fost îndreptat în principal către beneficiile potențiale ale tratamentului LOLA pentru sarcopenie în ciroză. Cu toate acestea, există dovezi emergente care susțin ideea că aceasta poate fi benefică și la pacienții cu sarcopenie legată de NAFLD/NASH [29]. De exemplu, într-un studiu efectuat pe 463 de pacienți cu ficat gras, dintre care 29% erau nealcoolici, tratați cu LOLA pe cale orală timp de până la 60 de zile, au fost observate scăderi semnificative ale enzimelor hepatice [30], iar într-un RCT ulterior, 72 de pacienți tratați cu LOLA oral timp de 12 săptămâni a manifestat reduceri semnificative ale transaminazelor legate de doză, împreună cu scăderi ale trigliceridelor și îmbunătățiri ale raportului ficat/splină [31]. Un raport preliminar a descris îmbunătățirile microcirculației hepatice la pacienții cu NASH tratați cu LOLA [32].

Confirmarea acestor constatări inițiale ale unui efect benefic al LOLA pentru tratamentul sarcopeniei în afecțiunile hepatice cronice (atât NAFLD, cât și ciroză) este acum necesară în studiile bine controlate, bine controlate, pentru a demonstra că monoterapia cu LOLA oferă un agent eficient pentru prevenirea și tratamentul sarcopeniei în aceste afecțiuni hepatice cronice.

Conflicte de interes

Autorul interpretează a hoc activități de consultanță pentru Abbott Pharmaceuticals (Elveția), Merz Pharmaceuticals (Germania) și Ocera Pharmaceuticals (SUA).

Mulțumiri

Proiectele de cercetare și costurile publicațiilor conexe de la unitatea de cercetare a autorului au fost finanțate din subvenții de la Institutele canadiene de cercetare în sănătate (CIHR).

Referințe