Richa Vaishya

1 Guru Nanak Eye Center, New Delhi, India

cauză

Rahul Gupta

2 Departamentul de Neurochirurgie, G.B. Spitalul Pant, New Delhi, India

Sarika Arora

3 Departamentul de Biochimie, Colegiul de Medicină Lady Hardinge, New Delhi, India

Abstract

Introducere

Macroprolactina este o cauză semnificativă a diagnosticului greșit, a investigațiilor inutile și a tratamentului inadecvat la pacienții cu hiperprolactinemie. Frecvența sa nu a fost stabilită clar din cauza dificultăților tehnice în identificarea acesteia. Majoritatea laboratoarelor și clinicienilor nu sunt conștienți de interferențele macroprolactinei în testele de prolactină.

Materiale și metode

O căutare cuprinzătoare a literaturii a fost efectuată pe site-urile web ale Bibliotecii Naționale de Medicină (http://www.ncbl.nlm.nih.gov) și PubMed Central, arhiva digitală a bibliotecii digitale din literatura științelor vieții a Bibliotecii Naționale a Medicinii din SUA (http://www.pubmedcentral.nih.gov/). Datele au fost căutate și în cărțile și jurnalele relevante.

Rezultate

Macroprolactina este o izoformă prolactină non-bioactivă, compusă de obicei dintr-un monomer de prolactină și o moleculă IgG având o rată de clearance prelungită similară cu cea a imunoglobulinelor. Această izoformă este clinic nereactivă, dar interferează cu testele imunologice utilizate pentru detectarea prolactinei.

Concluzie

Este necesară înțelegerea și explorarea progreselor recente în diagnosticul și fiziopatologia macroprolactinemiei pentru îmbunătățirea îngrijirii pacienților.

Introducere

Prolactina umană (PRL) este un hormon secretat de celulele lactotrope hipofizare anterioare. La fel ca orice alt hormon hipofizar anterior, secreția PRL cade, de asemenea, sub control hipotalamic. PRL este unic printre hormonii adeno-hipofizari, prin faptul că controlul primar al secreției sale este mai degrabă inhibitor decât stimulator. Se crede că dopamina este principalul factor de inhibare a prolactinei (PIF) care reglează secreția PRL; Acidul γ-aminobutiric (GABA) poate inhiba și eliberarea PRL, dar hormonul de eliberare a tiroidei (TRH) tinde să stimuleze secreția acestuia.

PRL este sintetizat ca un prehormon cu o greutate moleculară de 26 kDa. Când o moleculă de preprolactină este clivată, polipeptida PRL rezultată are o greutate moleculară de 23 kDa. Această formă monomerică a PRL este forma circulatorie majoră și este, de asemenea, cunoscută sub numele de PRL mică și se știe că este activă atât din punct de vedere biologic, cât și imuno-logic. Cu toate acestea, PRL uman se găsește heterogenă ca dimensiune moleculară - celelalte forme includ în principal PRL mare cu o greutate moleculară de aproximativ 50 kDa și forma tetramerică mare-mare cu o greutate moleculară mai mare de 150 kDa (1, 2) . Se știe că aceste două ultime forme au o activitate biologică redusă.

Semnificatie istorica

Whittaker și colab. a descris mai întâi un caz interesant de hiperprolactinemie cu PRL predominant mare-mare pe cromatografie pe gel. Pacientul nu a prezentat simptome clinice legate de hiperprolactinemie, cum ar fi amenoreea sau galactoreea. În ciuda nivelurilor ridicate de PRL, sarcina spontană a fost de asemenea posibilă (3). Anderson și colab. a demonstrat, de asemenea, predominanța prolactinei cu cea mai mare greutate moleculară la o femeie care se plânge de infertilitate și care a conceput ulterior. Ei au demonstrat bioactivitatea componentei macroprolactinei in vitro și au sugerat că absența bioactivității in vivo ar putea fi rezultatul masei moleculare ridicate a complexului care împiedică trecerea prin endoteliul capilar către celulele sale țintă (4). Mai târziu în 1985, Jackson și colab. (5) a folosit mai întâi termenul „macroprolactinemie” pentru acești pacienți cu hiperprolactinemie marcată a căror PRL a constat în principal din PRL mare-mare. Ulterior, au fost raportate mai multe cazuri de macroprolactinemie.

Această revizuire își propune să discute despre etiologia hiperprolactinemiei, cu un accent special pe macroprolactinemie, strategiile sale de diagnostic, implicațiile sale clinice și importanța detectării sale în medii clinice.

Materiale și metode

O căutare cuprinzătoare a literaturii a fost efectuată pe site-urile web ale Bibliotecii Naționale de Medicină (http://www.ncbl.nlm.nih.gov) și PubMed Central, arhiva digitală a bibliotecii digitale din literatura științelor vieții a Bibliotecii Naționale a Medicinii din SUA (http://www.pubmedcentral.nih.gov/). Au fost, de asemenea, căutate cărți și articole din jurnale relevante.

Rezultate

Etiologia hiperprolactinemiei

Există mai multe cauze cunoscute ale hiperprolactinemiei - atât fiziologice, cât și patologice. Cu toate acestea, în unele cazuri, nivelurile ridicate de PRL nu pot fi explicate nici după un amplu proces clinic, hormonal și neuro-radiologic (6). Acești pacienți pot fi clasificați ca cazuri de hiper-prolactinemie idiopatică. Unii dintre acești pacienți pot avea microprolactinom nedetectat radiologic, cu toate acestea, unii pot prezenta macroprolactinemie. Macroprolactinemia poate fi o cauză semnificativă a hiperprolactinemiei și nu trebuie trecută cu vederea în timp ce se face un diagnostic diferențial pentru hiperprolactinemie.

Cauzele hiperprolactinemiei

Cauzele comune ale hiperprolactinemiei pot fi grupate în general în cauze fiziologice și patologice, după cum se descrie mai jos:

Cauzele fiziologice includ

Antrenament fizic excesiv

Cauze patologice

Stimularea mecanică repetitivă a sânului

Traumatismul peretelui toracic

Tumori intracraniene care comprimă tulpina hipofizară sau hipotalamusul

Sindromul sella gol

Medicamente stimulante PRL:

Agenți de blocare dopaminergici

Agenți epuizanti dopaminergici

Agenți dependenți de catecolamină

Agenți de blocare a receptorilor H2

Idiopatic: (cauze necunoscute) care se poate datora macroprolactinei

Fiziopatologia Macroprolactinemiei

Condiția se caracterizează prin predominarea formelor PRL circulante cu greutate moleculară mare care s-au cuplat cu imunoglobuline anti-PRL. S-a constatat că acești autoanticorpi sunt isotipuri de imunoglobină G (IgG) cu afinitate scăzută a receptorilor (7-11). Celelalte dovezi care susțin natura IgG a autoanticorpilor sunt prezența macroprolactinei în sângele cordonului fetal de la o mamă cu macroprolactinemie (12), sugerând transferul pasiv de prolactină legată de IgG de la mamă la făt.

O corelație pozitivă a fost demonstrată cu titrurile de anticorpi anti-PRL și concentrațiile serice de PRL care indică autoanticorpi ca o posibilă cauză a hiperprolactinemiei în astfel de cazuri (10). Macroprolactinemia apare atunci când peste 30 - 60% din prolactina pacienților este sub formă de macroprolactină (13). În ciuda prevalenței ridicate a macroprolactinemiei, patogeneza și sursa acestor anticorpi rămân încă neclare.

O speculație cu privire la sursa acestor anticorpi sugerează că modificările posttranslaționale (glicozilare și fosforilare) ale unor proteine ​​pot crea neo-epitopi pentru producerea de autoanticorpi (14, 15). S-au raportat, de asemenea, modificări posttranslaționale ale PRL: glicozilare la majoritatea speciilor; fosforilarea la șobolani, bovine și păsări; deamidare la șobolani, șoareci, oi și oameni și sulfatare la ovine sau ovine și bivoli (16). Mai mult, Hattori și colab. recent a arătat că PRL pituitară umană a fost fosforilată la reziduuri de serină și a existat sub formă parțial defosforilată în sânge (17). Dacă formele de PRL fosforilate hipofizare sunt intolerante la sistemul imunitar, scurgerea unor astfel de forme de PRL la hipofizită sau lipsa defosforilării poate provoca un răspuns autoimun care să ducă la prezența autoanticorpilor asociați cu macroprolactina.

Prolactina monomerică este bioactivă, în timp ce macroprolactina este considerată biologic inactivă, deși își păstrează proprietățile de imunoreactivitate (7, 10, 18, 19). Un studiu recent privind caracterizarea macroprolactinei a confirmat că aceasta conține în principal o moleculă/fragment IgG cu o moleculă PRL (20). Kavanaqh și colab. au evaluat markerii autoimuni relevanți în astfel de cazuri - serii au fost testați pentru anticorpi antitiroidieni, anticorpi antinucleari, proteine ​​C reactive (CRP) și celule B CD5 pozitive. Au fost comparate serele normale, hiperprolactinemice și macroprolactinemice, iar serurile macroprolactinemice nu au dat dovezi legate de creșterea markerilor autoimunității în comparație cu ceilalți doi, sugerând o asociere probabilă între autoimunitatea macroprolactinelor (20).

Forma legată a moleculei este incapabilă să se lege de receptorii săi, ducând la eșecul mecanismului de reacție negativă hipotalamic care duce la hiperprolactinemie. În același timp, macroprolactina nu este ușor curățată de rinichi, ceea ce duce la creșterea concentrației sale în organism.

Studiul de eliminare efectuat la șobolani a arătat că PRL legat de IgG este eliminat din circulație mai lent în comparație cu PRL liber (10). Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că autoanticorpii anti-PRL sunt stabili timp de cel puțin 5 săptămâni, sugerând că macroprolactinemia este o afecțiune cronică la om (21).

Investigații de laborator pentru macroprolactină

Un mare motiv de îngrijorare constă în faptul că macroprolactinemia este adesea neglijată în diagnosticul diferențial al hiperprolactinemiei. În consecință, pacienții pot avea nevoie de investigații diagnostice inutile și costisitoare, tratamente inadecvate și urmăriri inutile. Cele mai frecvente motive pentru aceasta ar putea fi lipsa de conștientizare a specialiștilor și, de asemenea, parțial din cauza lipsei unor metode de diagnostic adecvate și rentabile.

S-a constatat că macroprolactina interferează cu cele mai multe teste imuno-disponibile disponibile pentru prolactină. Ca rezultat, se obțin valori ridicate ale prolactinei (hiperprolactinemie aparentă) și aceste valori depind de metoda de testare utilizată (11).

Imunotestele utilizate pentru măsurarea PRL au fost împărțite în trei clase în funcție de reactivitatea lor cu macroprolactină: metode de citire redusă, medie și înaltă (22).

În trecut, nu a fost disponibilă nicio metodă de laborator pentru diagnosticul simplu de macroprolactină. Există câteva studii care indică utilizarea testelor de supresie și stimulare a prolactinei (folosind bromocriptină, dopamină și TRH) la pacienții cu macroprolactinemie, dar cu rezultate contradictorii (10, 23).

Cromatografia de filtrare pe gel (GFC) este cunoscută ca fiind standardul de aur sau testul de referință pentru detectarea macroprolactinei (24), dar este o metodă care consumă mult timp și care consumă multă muncă, care îi descurajează pe medici pentru găsirea unei descoperiri neclare. Cu toate acestea, în ultimii ani, metoda de precipitare poli-etilen-glicol (PEG) a oferit o metodă simplă, ieftină și rapidă pentru detectarea macroprolactinei (25). Este o metodă foarte potrivită pentru screeningul macroprolactinei și este de 27 de ori mai ieftină în comparație cu cromatografia cu filtrare pe gel (26). O concentrație de 25% PEG este adăugată la o alicotă a probei de ser și proba tratată cu PEG este incubată pentru o perioadă scurtă de timp și apoi centrifugată pentru a precipita macroprolactina. După centrifugare, supernatantul care conține prolactina neprecipitată a fost testat împreună cu o alicotă neprecipitată a probei de ser. Recuperarea mai mică de 40% după PEG este considerată un criteriu de diagnostic fiabil pentru macroprolactină; valorile de recuperare în jur de 40-50% ar trebui luate în mod ideal pentru prelucrarea cromatografică și valorile> 50% exclud macroprolactinemia (25-27). Studii mai recente au confirmat, de asemenea, metoda de precipitare PEG ca o metodă fiabilă și rentabilă pentru diagnosticarea macroprolactinei (28, 29).

Ram și colab. (30) au descoperit că PRL monomerică este co-precipitată cu globuline serice de către PEG și concentrațiile crescute de globulină serică pot crește cantitatea de PRL monomerică precipitată de PEG, dând o estimare falsă a PRL monomerică și o impresie falsă a prezenței macroprolactinei. Rezultatele testului de precipitare PEG ar trebui, prin urmare, să fie interpretate cu precauție la pacienții cu concentrații crescute de globulină serică, cum ar fi la pacienții cu mielom IgG și hipergammaglobulinemie policlonală din cauza infecției cu virusul imunodeficienței umane [HIV].

Evaluări radiologice în Macroprolactinemie

Imagistica hipofizară prin tomografie axială computerizată (CT) sau prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) sunt de obicei negative la pacienții cu macroprolactinemie. Cu toate acestea, în unele cazuri, apar anomalii radiografice, dar frecvența este mult mai mică în comparație cu cea observată la pacienții cu hiperprolactinemie din alte cauze. Datorită frecvenței ridicate neașteptate a anomaliilor hipofizare observate într-unul dintre studii, autorul a sugerat că algoritmul de diagnostic al stărilor hiperprolactinemice ar trebui să includă atât testul de precipitare a polietilen glicolului (PEG), cât și imagistica RMN (31).

Discuţie

Macroprolactina nu este legată de vârstă. Ambele sexe sunt afectate, deși majoritatea pacienților sunt de sex feminin. Pacienții cu macroprolactinemie au, de obicei, cicluri menstruale normale, galactor-rea minimă și concepție spontană. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta simptome clinice de hiperprolactinemie, dacă sunt prezente atât niveluri ridicate de macroprolactină, cât și puțină PRL (10). În studiul realizat de Hittori N. și colab., Au fost evaluate 15 femei cu macroprolactinemie și s-a constatat că 11 aveau menstruație normală, două aveau oligomenoree și două erau în stare postmenopauză (10). Doi dintre acești pacienți s-au plâns, de asemenea, de galactoree.

Într-un alt studiu realizat de Vallette-Kasic și colab., Din 106 pacienți cu macroprolactinemie, 61% au avut menstruație normală și 54% nu au avut galactoree (24). Într-un alt studiu întreprins la femei hiperandrogenice cu vârste cuprinse între 14 și 40 de ani, cu hiperprolactinemie, prezența macroprolactinei a fost demonstrată la 55% dintre pacienți (32).

Taghavi M. și colab. au investigat 17 femei infertile cu hiperprolactinemie pentru macroprolactină folosind PEG. Aproximativ 35% dintre aceste femei s-au dovedit a avea macroprolactinemie. Galactor-rea a fost prezent la 81,8% dintre femeile cu hiperprolactinemie adevărată și la 33,3% dintre femeile cu macroprolactinemie, în timp ce oligomenoreea a fost prezentă la 90,9% și 16,6% dintre femeile din grupurile respective (33). Cu toate acestea, imaginile hipofizare au fost normale la 45,5% dintre femeile cu hiperprolactinemie adevărată și la 100% dintre femeile cu macroprolactinemie.

Posibilele motive pentru prezentarea asimptomatică a macroprolactinemiei includ legarea anticorpilor de epitopii pentru receptorii PRL, reducând astfel bioactivitatea; în timp ce alții se pot lega de epitopii fără legătură cu legarea receptorilor. Hattori și colab. a raportat recent că epitopii autoanticorpilor anti-PRL la pacienții cu macroprolactinemie au fost localizați lângă locul de legare 1 al receptorilor umani PRL (34), sugerând posibilitatea ca autoanticorpii anti-PRL să concureze cu molecula PRL pentru legarea de receptorii săi, rezultând bioactivitate in vivo redusă. Al doilea motiv pentru absența simptomelor poate fi probabil legat de activitatea limitată a macroprolactinei. Au existat studii care indică o lipsă de macroprolactină în țesutul hipofizar și în spațiul extravascular (lichidul cefalorahidian) (35). Mediul de cultură al țesutului hipofizar nu a prezentat nici macroprolactină în cazurile de hiperprolactinemie atribuibile macroprolactinei (24). Această absență a macroprolactinei în spații extravasculare și hipofiză ar putea fi explicată prin dimensiunea moleculară mare/modificările încărcăturilor nete ale moleculelor de macroprolactină, care nu pot traversa endoteliul și astfel rămân în compartimentul intravascular, împiedicând accesul la receptorii PRL.

Pe de altă parte, creșterea nivelurilor de PRL mică duce la apariția simptomelor clinice ale hiperprolactinemiei, sugerând că legarea PRL de receptor și mecanismele post-receptor sunt intacte. Cu toate acestea, studii recente au dezbătut că macroprolactina poate avea o anumită bioactivitate in vivo; prin urmare, ar putea fi privit ca un depozit circulant de PRL potențial bioactiv. Este posibil ca disocierea intermitentă de anticorpul IgG cu afinitate scăzută și capacitate mare în macroprolactină să ducă la o biodisponibilitate crescută a PRL monomeric (36).

Astfel, apare nevoia de a face diferența între starea clinică benignă aparentă a macroprolactinemiei, că hiperprolactinemia se explică în întregime prin prezența macroprolactinei și adevărata hiperprolactinemie, care se datorează nivelurilor crescute de PRL monomerică și necesită terapie. Nu se știe că macroprolactinemia necesită tratament specific (10, 25) și nu a fost descoperit niciun răspuns la terapia antiprolactinemică în studiile efectuate în acest scop (10, 19). Cu toate acestea, un studiu a arătat că tratamentul cu agoniști ai dopaminei scade nivelul seric al macroprolactinei (37).

Concluzie

În literatura științifică modernă este subliniată problema cu privire la importanța clinică a izoformelor prolactinei cu molecule ridicate. De câțiva ani, macroprolactinemia nu a atras prea multă atenție, deoarece identitatea formelor mari era necunoscută, iar identificarea lor prin filtrare pe gel a fost dificilă și costisitoare. Cu toate acestea, în ultimii ani, subiectul a fost studiat, în special introducerea metodei PEG pentru diagnosticarea macroprolactinei. Literatura relevă faptul că eșecul identificării macroprolactinemiei duce la investigații inutile, diagnostic incorect și tratament inadecvat.

Clinicienii trebuie să includă macroprolactinemia în diagnosticul diferențial al hiperprolactinemiei. Prezența macroprolactinei trebuie întotdeauna suspectată atunci când istoricul clinic al pacientului și/sau datele radiografice sunt incompatibile cu valorile sale PRL. Conștientizarea laboratoarelor medicale este foarte importantă, deoarece nu multe laboratoare iau în considerare interferența macroprolactinei în testele PRL. Se recomandă insistent screeningul de rutină al pacienților cu valori ridicate ale PRL, astfel încât să se reducă utilizarea tratamentului imagistic și al agonistului dopaminergic și să se economisească timp și bani. Cu toate acestea, se recomandă ca laboratoarele să-și valideze metoda prin comparație cu GFC (folosind propriul test de prolactină) înainte de a utiliza metoda PEG rentabilă. Sunt necesare mai multe studii care caracterizează aspectele moleculare și fiziopatologia macroprolactinei pentru a înțelege relevanța clinică și semnificația macroprolactinemiei.

Confirmare

Nu au existat conflicte de interese.

Note

Pentru a cita acest articol: Vaishya R, Gupta R, Arora S. Macroprolactin; o cauză frecventă a hiperprolactinemiei diagnosticate greșit în practica clinică. J Reprod Infertil. 2010; 11 (3): 161-167.