Georgia Colleluori

1 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX, Statele Unite

2 Center for Translational Research on Inflammatory Diseases, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, Statele Unite

3 Divizia de endocrinologie, Universitatea Campus Biomedico din Roma, Roma, Italia

Rui Chen

1 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX, Statele Unite

2 Center for Translational Research on Inflammatory Booms, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, Statele Unite

Nicola Napoli

3 Divizia de endocrinologie, Universitatea Campus Biomedico din Roma, Roma, Italia

Lina E. Aguirre

4 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, NM, Statele Unite

Clifford Qualls

5 Divizia de Matematică și Statistică, Facultatea de Medicină a Universității din New Mexico, Albuquerque, NM, Statele Unite

Dennis T. Villareal

1 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Statele Unite

2 Center for Translational Research on Inflammatory Diseases, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, Statele Unite

Reina Armamento-Villareal

1 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Statele Unite

2 Center for Translational Research on Inflammatory Booms, Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, Statele Unite

Abstract

Obiectiv

Estradiolul (E2) reglează țesutul adipos, ducând la creșterea masei grase (FM) cu scăderea E2. Cu toate acestea, creșterea grăsimii viscerale și hiperestrogenemia sunt caracteristici ale indivizilor obezi. Este posibil ca adipocitele la indivizii obezi să fie mai puțin sensibili la E2, rezultând FM mai mare. Obiectivul nostru este de a identifica gama de ser E2 pentru care femeile aflate în postmenopauză au cea mai mică FM și cea mai bună compoziție corporală.

Metode

Date transversale de la 252 de femei aflate în postmenopauză care locuiesc în comunitate, cu vârste cuprinse între 42 și 90 de ani. Subiecții au fost stratificați în categorii de E2 (pg/ml): (1) ≤10,5; (2) 10.6-13.9; (3) 14.0–17.4; și (4) ≥17,5. Compoziția corpului prin absorptiometrie cu raze X cu energie duală. Serul E2 prin radioimunotest. Comparații între grupuri prin analiza covarianței.

Rezultate

Introducere

Peste o treime din adulții SUA sunt obezi (1). Având în vedere creșterea de 10 ori a incidenței la nivel mondial a obezității la copii și adolescenți în ultimele patru decenii, numărul adulților obezi ar putea crește în continuare în anii următori (2). Masa ridicată de grăsime viscerală (FM), frecventă la persoanele obeze, este un factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare, a diabetului de tip 2 și a anumitor tipuri de cancer, motiv pentru care obezitatea este considerată o sarcină majoră pentru sănătatea publică a celor douăzeci primul secol (1, 3). Cercetarea asupra mediatorilor depunerii și distribuției grăsimii corporale este, așadar, crucială. Estrogenul a fost recunoscut ca un regulator al FM (4-7) și, în cantitate suficientă, favorizează o distribuție a grăsimilor „în formă de pară” în rândul femeilor prin promovarea atât a lipolizei viscerale, cât și a adipogenezei subcutanate (4, 8). Astfel, utilizarea scăzută a lipidelor și acumularea viscerală de FM la femeile aflate în postmenopauză este atribuită unei reduceri severe a nivelului de estrogen (4-7). La adipocitele de șobolan, epuizarea estrogenului a dus la creșterea lipoproteinelor lipazice și la depunerea lipidelor, în timp ce tratamentul cu estradiol (E2) a inversat acest proces (9).

Deși nivelurile ridicate de E2 ar putea fi teoretizate ca protectoare împotriva obezității în curs de dezvoltare, este interesant de observat că obezitatea este caracterizată în mod clasic de hiperestrogenemie relativă. De fapt, este de așteptat ca o activitate crescută a aromatazei în volumul de țesut adipos extins la persoanele obeze să conducă la niveluri ridicate de E2 (10). Cu toate acestea, deoarece acești indivizi rămân obezi, această observație poate sugera reglarea afectată a FM prin E2 sau sensibilitate redusă E2.

Ipotezăm astfel că grăsimea corporală totală variază în funcție de nivelurile de E2, cu indivizii din capătul inferior și superior al spectrului E2 cu grăsime corporală mai mare. Din câte știm, nu există rapoarte care să descrie nivelurile optime de E2 asociate, în primul rând, cu cea mai mică grăsime corporală și, în al doilea rând, cu cel mai bun profil de compoziție corporală la femeile aflate în postmenopauză. Scopul acestui studiu este de a determina asocierea grăsimii corporale și a masei lipsite de grăsime (FFM) cu E2 circulant și de a identifica intervalul nivelurilor serice de E2 asociate cu cele mai scăzute grăsimi corporale și cel mai bun profil de compoziție corporală la femeile aflate în postmenopauză.

Materiale și metode

Populația de studiu

Indicele masei corporale (IMC)

Subiecții au fost rugați să își golească buzunarele, să scoată pantofii, hainele grele și bijuteriile grele (de exemplu, ceasuri, coliere și brățări) pentru a-și măsura greutatea corporală folosind o cântare standard. Un stadiometru a fost folosit pentru a măsura înălțimea. IMC a fost calculat ca greutate corporală în kilograme împărțit la pătratul înălțimii în metri (kilograme/metri 2).

Compozitia corpului

tabelul 1

Caracteristicile populației în funcție de estradiol circulant (E2).

Datele sunt raportate ca medii ± SD ajustate în funcție de vârstă.

* p γ Toate grupurile diferă semnificativ între ele (p 2, respectiv, p = 0,07). În mod similar, nivelurile de E2 nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (14,4 ± 6,0 vs 14,1 ± 5,5 pg/ml pentru cei cu și fără evaluarea compoziției corpului, respectiv). Cu toate acestea, vârsta și greutatea corporală au fost semnificativ mai mari la participanții care aveau compoziție corporală (66,6 ± 6,5 vs 63,7 ± 8,6 ani, p = 0,002; 78,0 ± 18,0 vs 73,2 ± 16,8 kg, p = 0,03, respectiv).

Indicele de masă corporală și greutatea corporală au fost cele mai mari din grupul 4 (E2 ≥ 17,5 pg/ml, Tabelul Tabelul 1) 1) și au fost ambele corelate pozitiv cu E2 circulant (r = 0,15 și p = 0,01 pentru ambele variabile). Pe de altă parte, FM total (kg) și% FM nu au urmat o relație liniară cu E2 circulant (r = 0,07, p = 0,34 și r = -0,04, p = 0,56, respectiv). Cu toate acestea, analiza în funcție de diferitele categorii de niveluri E2 a arătat că atât FM (kg) (Figura (Figura1A) 1 A), cât și% FM (Figura (Figura1B) 1 B) urmează o tendință în formă de U în funcție de nivelurile E2. FFM (kg) a crescut odată cu creșterea E2 (r = 0,22, p = 0,007, Figura Figura2A), 2 A), în timp ce% FFM nu a urmat o relație liniară cu E2 (r = -0,001, p = 0,98). % FFM urmează de fapt o curbă în formă de clopot (Figura (Figura2B) 2 B), cu femeile din grupul 3 având cel mai mare% FFM. FM truncală (kg) a fost cea mai mică din grupa 3 (E2: 14,0-17,4 pg/ml), în timp ce% FM truncală și% masă slabă truncală nu au diferit semnificativ între grupuri (Tabel (Tabelul 2 2).

urmează

Potrivit Centrelor SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, obezitatea și tulburările asociate acesteia sunt o cauză principală de mortalitate la nivel mondial (1). Hormonii joacă un rol cheie în etiologia și progresia obezității, deși se știe că obezitatea are o origine multifactorială, cu cauze care includ factori genetici, de viață și de mediu. Distribuția țesutului adipos dependent de sex și modificările compoziției corpului după menopauză se numără printre observațiile clinice care leagă estrogenul de dezvoltarea adipocitelor (5). În timpul tranziției la menopauză, femeile se confruntă cu o trecere de la o distribuție de grăsime la o androidă (5, 7) și devin de trei ori mai susceptibile de a dezvolta obezitate și sindrom metabolic decât femeile premenopauzale (17). În mod consecvent, reducerea viscerală a FM și profilul cardiometabolic îmbunătățit au fost raportate într-o meta-analiză, incluzând peste 100 de studii clinice (18) la femei supuse înlocuirii hormonului postmenopauzal. Rolul E2 în reglarea distribuției grăsimilor este bine ilustrat la pacienții transgender de la bărbați la femei care au trecut de la un android la un habitus de grăsime ginoidă după 12 luni de terapie cu E2 (19).

Interesant este că obezitatea este adesea însoțită de o stare de hiperestrogenemie relativă din cauza expresiei/activității ridicate a aromatazei în adipocitele subiecților obezi (10). Având în vedere rolul pozitiv exercitat de estrogeni asupra masei și distribuției adipoase, coexistența unui conținut ridicat de grăsime viscerală și a nivelurilor ridicate de estrogen la indivizii obezi poate părea inconsecventă. Acest scenariu ridică posibilitatea ca adipocitele la indivizii obezi, care au un nivel ridicat de E2, să nu fie la fel de sensibili la efectele lipolitice ale estrogenilor. La rândul său, acest lucru poate sugera un mecanism diferit pentru creșterea grăsimii corporale la ambele capete ale spectrului de estrogen, de la deficiența de estrogen pe un capăt până la rezistența la estrogen pe celălalt capăt. O altă explicație pentru asocierea dintre grăsimea corporală mai mare la capătul superior al spectrului nivelului de estrogen este tipul de obezitate dezvoltat dintr-o cauză multifactorială, independent de nivelurile de estrogen. Obezitatea, împreună cu activitatea sa aromatazică ridicată asociată, duce apoi la dezvoltarea unor niveluri mai ridicate de estrogen și, eventual, la rezistența la E2.

Până în prezent, rezultatele studiilor care explorează corelația dintre estrogeni și grăsime corporală sau IMC sunt contradictorii (20-25). În ciuda numeroaselor studii care investighează impactul adecvării estrogenilor sau al lipsei acestora asupra FM (4), din câte știm, nu există informații despre E2 circulant optim în legătură cu grăsimea corporală și FFM la femeile aflate în postmenopauză. Studiul nostru a arătat existența unui interval îngust de ser E2 (14,0-17,4 pg/ml) pentru care femeile aflate în postmenopauză au cel mai scăzut total și% grăsime corporală și cel mai mare% FFM. Aceasta identifică nivelurile de E2 asociate cu cel mai bun profil de compoziție corporală din această populație. Mai mult, FM a urmat o curbă în formă de U în funcție de nivelurile E2, cele cu niveluri E2 sub 14,0 și peste 17,4 pg/ml având FM mai mare. Având în vedere rezultatele noastre, este posibil ca grăsimea persistentă cu un nivel ridicat de corp la femeile obeze să ducă la reglarea descendentă a ER-alfa (ERα) în adipocite și la o sensibilitate redusă a E2 în ciuda nivelurilor mai ridicate de E2.

Estrogenul este, de asemenea, principalul hormon sexual care reglementează FM la bărbați (26). De fapt, rezistența la estrogeni a fost descrisă pentru prima dată la un bărbat cu o mutație inactivantă a ERα (23). Pe lângă profilul scheletic particular, subiectul a fost obez (23). Atât ERα, cât și ER-beta (ERβ) sunt exprimate în țesutul adipos; totuși, primul pare să fie mai relevant pentru reglementarea sa (4). Șoarecii masculi și femele knock-out ERα au avut o adipozitate mai mare în comparație cu șoarecii de tip sălbatic, în timp ce grăsimea corporală la șoarecii ERβKO a fost similară cu șoarecii de tip sălbatic (4). Un studiu efectuat pe femei suedeze a raportat o expresie ERα mai scăzută în țesutul adipos subcutanat al obezilor (N = 17) în comparație cu non-obezi (N = 16), sugerând o sensibilitate diferită la estrogeni în funcție de IMC (27). Pe de altă parte, s-a constatat că expresia ERα în țesutul adipos subcutanat crește după pierderea în greutate la 23 de femei obeze (28). Deoarece compoziția corpului și nivelurile de estrogen nu au fost măsurate în aceste studii, se poate specula, dar nu se poate confirma, că creșterea grăsimii corporale și niveluri mai ridicate de estrogen au fost prezente la acești pacienți. Având în vedere datele noastre, este posibil ca subiecții obezi din acel studiu să aibă E2 cu circulație ridicată sau scăzută.

Speculăm că o posibilă succesiune de evenimente după scăderea nivelului de estrogen în timpul menopauzei, care include creșterea fiziologică a grăsimii corporale, care, la rândul său, duce la creșterea producției de țesut adipos de estrogen în efortul de a compensa FM extinsă. Cu toate acestea, hiperestrogenemia persistentă ar putea duce la reglarea descendentă a ER și, prin urmare, a redus răspunsul adipocitelor la estrogen.

După vârsta de 40 de ani, prevalența obezității crește semnificativ la femeile americane (29), iar deficitul de E2 este postulat ca un factor declanșator critic (5). Deficitul de E2 promovează disfuncția metabolică predispunând la sindromul metabolic, diabetul de tip 2 și evenimentele cardiovasculare (7). Având în vedere reglarea țesuturilor adipoase de către estrogen și implicațiile sale asupra sănătății cardiometabolice (7), identificarea valorilor E2 optime asociate cu cel mai bun profil al compoziției corpului ar fi de relevanță clinică. În grupul nostru de femei aflate în postmenopauză, valorile serice ale E2 între 14,0 și 17,4 pg/ml au corespuns celui mai bun profil de compoziție corporală; în afară de cel mai scăzut nivel absolut și procent FM,% FFM a fost, de asemenea, relativ mai mare în grupul 3. FFM a crescut odată cu creșterea nivelului de E2 posibil datorită efectului benefic exercitat de E2 atât asupra densității minerale osoase (30), cât și asupra homeostaziei musculare, așa cum sugerează publicație recentă (31).

Studiul nostru are limitări. Am folosit RIA pentru măsurarea E2. Cromatografia lichidă/spectrometria de masă (LC/MS) este considerată standardul de aur pentru testarea steroizilor sexuali datorită sensibilității sale ridicate și capacității sale de a detecta concentrații foarte mici de E2 (32). Cu toate acestea, RIA a fost utilizată în studii anterioare cu o bună reproductibilitate (30). Cu toate acestea, conform unui studiu realizat de Hsing și colab. explorând reproductibilitatea ambelor tehnici, nivelurile hormonilor steroizi măsurați prin RIA și MS au fost puternic corelate, în ciuda E2 constant mai mare testat de RIA (32). Mai important, au concluzionat că variabilitatea intra și inter-test a ambelor tehnici a fost la fel de fiabilă (32). Este astfel posibil ca limitele E2 pe care le-am identificat să fie deplasate în jos dacă testul nostru E2 a fost realizat de LC/MS în loc de RIA. Alte limitări includ dimensiunea redusă a eșantionului și lipsa ajustării pentru confundanți, cum ar fi hormoni suplimentari, dietă și exerciții fizice (date care nu sunt disponibile în studiul nostru), care ar putea afecta compoziția corpului. În plus, proiectarea transversală a studiului nu ne permite să stabilim o relație de cauzalitate între rezultatele investigate și nivelurile E2.

În concluzie, după cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care investighează nivelurile optime de E2 asociate cu cea mai mică FM și cea mai bună compoziție corporală la femeile aflate în postmenopauză. Deoarece FM este comparativ ridicat la persoanele cu E2 seric scăzut și ridicat, observația noastră ridică întrebări cu privire la sensibilitatea E2 și capacitatea E2 de a regla FM și distribuția la femeile cu niveluri ridicate de E2, adică E2 ≥ 17,5 pg/ml. Este necesară o investigație prospectivă folosind LC/MS pentru a măsura E2 cu o dimensiune mai mare a eșantionului pentru a confirma observația noastră și pentru a explora posibilitatea rezistenței la E2 în rândul persoanelor cu hiperestrogenemie relativă.

Declarație de etică

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu recomandările comitetului de revizuire instituțional al Școlii de Medicină a Universității din Washington, cu consimțământul informat în scris de la toți subiecții. Toți subiecții și-au dat consimțământul scris în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Protocolul a fost aprobat de comitetul de revizuire instituțional al Școlii de Medicină a Universității din Washington.

Contribuțiile autorului

RA-V și DV au conceput studiile. GC, RC, NN, LA, DV și RA-V au efectuat studiul și au colectat datele. GC, CQ și RA-V au analizat și interpretat datele. GC, RC, NN, LA, CQ, DV și RV au elaborat manuscrisul. Revizuirea conținutului manuscrisului și aprobarea versiunii finale: toți își asumă responsabilitatea pentru conținutul manuscrisului, integritatea analizei datelor și aprobarea versiunii finale a manuscrisului.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de resursele de la Washington University School of Medicine St Louise, MO, SUA; Centrul Medical Michael E. DeBakey VA, Houston, TX, SUA; si Centrul de Cercetare Translationala in Boli Inflamatorii (CTRID) de la Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, TX, SUA. Autorii mulțumesc participanților pentru contribuția lor.

Note de subsol

Finanțarea. Această lucrare a fost susținută de granturile Institutelor Naționale de Sănătate R03 R049401 (către RA-V), K12 HD01459 (Construirea carierelor de cercetare interdisciplinară în sănătatea femeilor), P30-DK020579 și grantul RO1-AG025501.