Introducere

Soluția salină hipertonică este o soluție puternică sterilă de apă sărată care poate fi inhalată ca medicament nebulizat pentru persoanele cu fibroză chistică (CF). Pentru a examina modul în care ar trebui să fie aplicat clinic, merită luate în considerare mecanismele prin care afectează procesul bolii și ce semne, simptome și alte rezultate clinice influențează. În cele din urmă, merită analizat modul în care efectul este influențat de doza primită și dacă acest lucru ar trebui să influențeze modul în care este aplicat în practica clinică. Această lucrare va revizui aceste informații și le va raporta la aplicarea clinică a soluției saline hipertonice.

soluției

Mecanisme de acțiune

Taxonomia agenților mucoactivi 1 constă în mai multe clase de medicamente definite de modul lor de acțiune: mucolitice, expectorante, mucocinetice, modificatori ai transportului de ioni și alți compuși mucoreglatori. Este dificil să se clasifice soluția salină hipertonică în cadrul acestei taxonomii, deoarece are mai multe mecanisme de acțiune.

Mucoliticele perturbă structura gelului de mucus, reducând astfel vâscozitatea și elasticitatea acestuia. Prin urmare, intenția terapiei mucolitice este de a îmbunătăți viscoelasticitatea secrețiilor căilor respiratorii pentru a facilita eliminarea acestora din căile respiratorii. S-a sugerat că soluția salină hipertonică nu este un mucolitic, deoarece mucoliza nu este modul său principal de acțiune. 2 Cu toate acestea, soluția salină hipertonică este capabilă să perturbe legăturile ionice din gelul de mucus, ceea ce ar putea reduce reticularea și încurcăturile. 3 Acest efect mucolitic poate fi motivul pentru care sputa își reduce semnificativ vâscozitatea atunci când i se adaugă soluție salină hipertonică. 4 Capacitatea de formare a firului sputei CF se reduce de asemenea semnificativ prin adăugarea de ser fiziologic hipertonic. Aceste modificări ale proprietăților reologice ale sputei CF mediate de soluție salină sunt asociate cu o transportabilitate îmbunătățită într-un model traheal bovin. 6, 7 Un mecanism similar - care nu afectează în mod direct gelul de mucus în sine - este acela că soluția salină hipertonică disociază ADN-ul de mucoproteină, ceea ce permite enzimelor proteolitice naturale să digere apoi mucoproteina. 8 Prin urmare, soluția salină hipertonică pare să aibă mai multe mecanisme mucolitice care îmbunătățesc transportabilitatea in vitro a mucusului.

O altă clasă mucoactivă este mucocinetica, care îmbunătățește clearance-ul mediat de tuse prin creșterea fluxului de aer sau reducerea adezivității sputei. Nu suntem conștienți de vreo dovadă că soluția salină hipertonică are oricare dintre aceste beneficii imediate, dar declanșează tusea 14, iar tusea mărește și mai mult cantitatea de mucus eliminată din plămâni. Creșterea clearance-ului mucociliar cu ser fiziologic hipertonic și clearance-ul suplimentar cu tuse au fost demonstrate obiectiv in vivo în fibroza chistică utilizând studii de radioaerosol. 15, 16

Soluția salină hipertonică poate avea și alte mecanisme care nu sunt strict mucoactive. Cercetări recente in vitro au arătat că soluția salină hipertonică reduce formarea biofilmului de către Pseudomonas aeruginosa și producerea factorilor de virulență asociați. 17 În cele din urmă, soluția salină hipertonică pare să crească nivelurile a doi tioli care protejează împotriva leziunilor oxidative - glutation și tiocianat - în lichidul suprafeței căilor respiratorii. 18

Beneficii clinice

Un beneficiu imediat al creșterii clearance-ului mucusului este posibilitatea de a face un diagnostic microbiologic la acei pacienți care nu sunt în măsură să expectoreze spontan o probă de spută. O doză unică crește șansa de a obține un eșantion la această populație. 19 - 22 Din cei 40 de pacienți testați în aceste studii, 39 (97%) au reușit să producă o probă după ce au inhalat diferite concentrații de soluție salină până la 6%. Nouăsprezece dintre aceste probe au fost testate pentru prezența macrofagelor alveolare și în 16 (84%) au fost prezente. 19 Pentru pacienții care pot expectora spontan, soluția salină hipertonică crește semnificativ dimensiunea probei lor, indiferent dacă este măsurată în greutate 21, 22 sau volum. 23 Numărul de colonii și procentul de celule non-scuamoase au fost, de asemenea, mai mari. 20, 22 Cu toate acestea, în ciuda acestor probe de calitate mai bună, detectarea agenților patogeni nu s-a îmbunătățit, sugerând că soluția salină hipertonică nu este necesară atunci când se obțin probe de spută pentru testarea microbiologică de la pacienții cu CF care pot expectora o probă spontan.

Riedler și colegii 23 au efectuat un studiu încrucișat la 10 adolescenți cu o exacerbare a bolii lor pulmonare CF. Înainte de o sesiune de fizioterapie, subiecții au fost randomizați pentru a inhala fie ser fiziologic hipertonic 6%, fie un control salin normal. În ziua următoare, soluția alternativă a fost inhalată înainte de o sesiune identică de fizioterapie. Sputa a fost colectată între începutul inhalării și 60 de minute după încheierea regimului de fizioterapie. S-a expectorat semnificativ mai multă spută după ser fiziologic hipertonic decât martorul (p = 0,006). Subiecții au evaluat, de asemenea, cât de limpede s-a simțit pieptul lor după fizioterapie, cu scoruri semnificativ mai bune atunci când au fost utilizate soluție salină hipertonică (p = 0,04) - efect raportat și la adulți și copii. Eng și colegii săi au randomizat 52 de copii și adulți cu CF la inhalări de două ori pe zi cu 6% soluție salină hipertonică sau un control salin normal. În decurs de două săptămâni, îmbunătățirea medie a FEV1 în rândul celor care au luat ser fiziologic hipertonic a fost de 15% (SD 16), în timp ce grupul de control s-a îmbunătățit doar cu 3% (SD 13) (p = 0,004). La două săptămâni după încetarea inhalărilor, nu a existat nicio diferență semnificativă în funcția pulmonară.

Un beneficiu al funcției pulmonare pare să fie menținut cu utilizarea pe termen lung. Într-un studiu randomizat la care au participat 164 de adulți și copii cu CF, grupul salin hipertonic a menținut o funcție pulmonară semnificativ mai mare în perioada de urmărire de 48 de săptămâni. 25 Alte beneficii clinice au fost o reducere a frecvenței și duratei exacerbărilor și mai puține zile pierdute din activitățile obișnuite din cauza bolii. Aceste beneficii au fost însoțite de o îmbunătățire a mai multor domenii ale calității vieții. De asemenea, a existat o monitorizare atentă a probelor de spută pe tot parcursul studiului pentru a verifica dacă există efecte adverse asupra achiziției de organisme, densității organismului și inflamației. În general, aceste rezultate nu au arătat niciun efect negativ al utilizării pe termen lung a regimului de două ori pe zi al inhalărilor hipertonice saline. Un beneficiu adesea trecut cu vederea a fost că pacienții din brațul activ al studiului și-au evaluat ușurința de a curăța sputa ca fiind semnificativ mai mare la sfârșitul studiului. Acest lucru are probabil implicații sociale importante. Dacă pacienții își pot elimina secrețiile mai eficient în momentul eliminării căilor respiratorii, le permite să-și desfășoare activitatea, studiul și evenimentele sociale cu mai puțină îngrijorare cu privire la tuse productivă în timpul interacțiunilor cu ceilalți.

Niciun studiu nu a identificat un subgrup de pacienți cu CF care răspunde deosebit de bine la terapia cu salină hipertonică. De exemplu, în studiul pe termen lung, efectul serului salin hipertonic asupra exacerbărilor nu a diferit semnificativ între utilizatorii și neutilizatorii de fizioterapie, între subiecții cu insuficiență ușoară sau severă a funcției pulmonare și nici între utilizatori și non-utilizatori de recombinant uman. dezoxiribonuclează (rhDNază). Prin urmare, recomandăm terapia majorității persoanelor cu CF care consideră că este tolerabilă. 26 Testarea adecvată a toleranței este descrisă mai jos.

Cercetări actuale

O caracteristică interesantă a multor cercetări discutate mai sus este prezența relațiilor doză-răspuns pentru soluția salină hipertonică. Efectele asupra vâscozității și capacității de formare a firelor cresc odată cu creșterea concentrației de ser fiziologic. 4, 5 Efectul asupra lichidului suprafeței căilor respiratorii este, de asemenea, mult mai mare atunci când se aplică un volum mai mare de soluție salină hipertonică pe suprafața epitelială. 11, 12 Accelerația în clearance-ul mucociliar crește semnificativ, pe măsură ce se utilizează concentrații mai mari de ser fiziologic. 15, 16 Cu toate acestea, efectele secundare, cum ar fi tusea, cresc, de asemenea, pe măsură ce concentrația crește. Prin urmare, unii medici se întreabă dacă pacienții care nu tolerează doza standard ar beneficia în continuare de o concentrație mai mică (dar mai tolerabilă) de soluție salină hipertonică. Am lansat un studiu clinic randomizat (ACTRN12610000754044) care va compara concentrația standard de ser fiziologic cu o concentrație mai mică de ser fiziologic hipertonic, precum și împotriva soluției saline normale ca condiție de control.

O altă abordare a problemei tolerabilității este modificarea soluției saline hipertonice. Buonpensiero și colegii 27 au investigat ser fiziologic hipertonic amestecat cu 0,1% acid hialuronic - o polizaharidă naturală. Acidul hialuronic pare să aibă câteva alte mecanisme care pot fi benefice în căile respiratorii CF, dar Buonpensiero și colegii săi au examinat efectele sale asupra tolerabilității și a sării percepute a soluției combinate în comparație cu soluția salină hipertonică singură. Au observat îmbunătățiri ale tolerabilității serului salin hipertonic și reduceri ale gustului sărat perceput atunci când acidul hialuronic a fost inclus în soluție. Aceste modificări au fost atât semnificative statistic cât și clinic.

Studiul inițial controlat pe termen lung al soluției saline hipertonice a recrutat doar participanți cu vârsta de până la 6 ani. Studiul pentru sugari asupra serului salin inhalat în fibroză chistică (ISIS) va aborda acest lucru examinând utilizarea serului salin hipertonic la sugari și copii de la 4 la 59 luni (> NCT00709280). Rezultatul principal al acestui studiu va fi rata exacerbărilor pulmonare definite prin protocol care necesită tratament cu antibiotice, comparativ cu rata din grupul de control care va inhala ser fiziologic normal.

În așteptarea rezultatului acestor studii, continuăm să recomandăm ca soluția salină hipertonică să poată fi luată în considerare la majoritatea adulților și a copiilor mai mari cu FC. Dacă terapia cu salină hipertonică începe cu un pacient, prima doză trebuie supravegheată, cu spirometrie și pulsoximetrie înainte și după doză pentru a se asigura că nu are loc o îngustare importantă a căilor respiratorii (adică o scădere mai mare de 15% a FEV1 sau o desaturare marcată după o doză). Toate dozele, inclusiv doza inițială de testare, trebuie să fie precedate de un bronhodilatator. Tolerabilitatea se îmbunătățește adesea în primele 10 doze, astfel încât pacienții care consideră că primele doze sunt greu de tolerat trebuie încurajați să persevereze, cu condiția să nu prezinte semne de îngustare marcată a căilor respiratorii. Pacienții care nu trec testul inițial de tolerabilitate pot fi re-testați ulterior; adesea a doua doză de testare este tolerată mult mai ușor.

Soluția salină hipertonică este, de asemenea, investigată ca tratament pentru bronșiectazii non-CF și boli pulmonare obstructive cronice (BPOC). Deși hidratarea suprafeței căilor respiratorii poate fi mai puțin importantă decât în ​​CF, celelalte mecanisme de acțiune a soluției saline hipertonice au toate potențialul de a lucra în bronșiectazii. Rațiunea din spatele utilizării în BPOC este mai puțin clară, deși eliminarea secrețiilor reținute este acceptată ca o țintă validă de tratament acolo unde apar. Unele studii au arătat o suprapunere substanțială a patologiei dintre BPOC și bronșiectazii. 28, 29 Deoarece soluția salină hipertonică poate provoca îngustarea căilor respiratorii, aceasta ar trebui monitorizată foarte atent în studiile cu soluție salină hipertonică în boli pulmonare obstructive, cum ar fi BPOC. Studiile viitoare vor evalua, de asemenea, efectul serului salin hipertonic în combinație cu alte clase de medicamente, cum ar fi antibiotice sau agenți antiinflamatori.