Mutații genetice

Mutațiile sunt modificări anormale ale ADN-ului unei gene. Blocurile ADN sunt numite baze. Secvența bazelor determină gena și funcția acesteia. Mutațiile implică modificări în dispunerea bazelor care alcătuiesc o genă. Chiar și o schimbare într-o singură bază dintre miile de baze care alcătuiesc o genă poate avea un efect major.

americană

O mutație genică poate afecta celula în multe feluri. Unele mutații împiedică fabricarea unei proteine. Alții pot schimba proteina făcută astfel încât să nu mai funcționeze așa cum ar trebui sau chiar să nu funcționeze deloc. Unele mutații pot determina pornirea unei gene și produc mai multe proteine ​​decât de obicei. Unele mutații nu au un efect vizibil, dar altele pot duce la o boală. De exemplu, o anumită mutație a genei pentru hemoglobină determină boala anemie cu celule secera.

Celulele devin celule canceroase în mare parte din cauza mutațiilor genelor lor. De multe ori sunt necesare multe mutații înainte ca o celulă să devină o celulă canceroasă. Mutațiile pot afecta diferite gene care controlează creșterea și divizarea celulelor. Unele dintre aceste gene se numesc gene supresoare tumorale. Mutațiile pot determina, de asemenea, ca unele gene normale să devină gene cauzatoare de cancer, cunoscute sub numele de oncogene (oncogenele și genele supresoare tumorale sunt discutate mai detaliat mai târziu).

Avem 2 copii ale majorității genelor, câte unul din fiecare cromozom dintr-o pereche. Pentru ca o genă să nu mai funcționeze complet și potențial să conducă la cancer, ambele copii trebuie „knock-out” cu mutații. Asta înseamnă că pentru majoritatea genelor este nevoie de 2 mutații pentru ca această genă să nu mai funcționeze complet.

Tipuri de mutații

Există 2 tipuri majore de mutații genetice, moștenite și dobândite:

O mutație genetică moștenită este prezentă în ovulul sau sperma care au format copilul. După ce ovulul este fertilizat de spermă, a creat o celulă numită zigot care apoi s-a împărțit pentru a crea un făt (care a devenit un copil). Deoarece toate celulele din corp provin din această primă celulă, acest tip de mutație se află în fiecare celulă din corp (inclusiv unele ouă sau spermatozoizi) și astfel poate fi transmisă generației următoare. Acest tip de mutație se mai numește linia germinativă (deoarece celulele care se dezvoltă în ovule și spermatozoizi se numesc celule germinale) sau ereditar. Se crede că mutațiile moștenite sunt o cauză directă a unei mici fracțiuni de cancer.

O mutație dobândită nu este prezentă în zigot, dar este dobândită ceva timp mai târziu în viață. Apare într-o singură celulă și apoi este transmisă oricărei celule noi care sunt descendenții acelei celule. Acest tip de mutație nu este prezent în ovulul sau sperma care au format fătul, deci nu poate fi transmisă generației următoare. Mutațiile dobândite sunt mult mai frecvente decât mutațiile moștenite. Cele mai multe tipuri de cancer sunt cauzate de mutații dobândite. Acest tip de mutație se mai numește sporadic, sau somatic.

Mutații și cancer

Experții sunt de acord că este nevoie de mai mult de o mutație într-o celulă pentru ca cancerul să apară. Când cineva a moștenit o copie anormală a unei gene, totuși, celulele lor încep deja cu o singură mutație. Acest lucru face cu atât mai ușor (și mai rapid), să se acumuleze suficiente mutații pentru ca o celulă să devină cancer. De aceea, cancerele moștenite tind să apară mai devreme în viață decât cancerele de același tip care nu sunt moștenite.

Chiar dacă te-ai născut cu gene sănătoase, unele dintre ele se pot schimba (muta) pe parcursul vieții tale. Aceste mutații dobândite cauzează majoritatea cazurilor de cancer. Unele mutații dobândite pot fi cauzate de lucruri la care suntem expuși în mediul nostru, inclusiv fum de țigară, radiații, hormoni și dietă. Alte mutații nu au o cauză clară și par să apară aleator pe măsură ce celulele se divid. Pentru ca o celulă să se împartă pentru a forma 2 celule noi, trebuie să-și copieze ADN-ul. Cu atât de mult ADN, uneori se fac greșeli în noua copie (cum ar fi greșeli de scriere). Acest lucru duce la modificări ADN (mutații). De fiecare dată când o celulă se împarte, este o altă oportunitate pentru apariția mutațiilor. Numărul mutațiilor genetice se acumulează în timp, motiv pentru care avem un risc mai mare de cancer pe măsură ce îmbătrânim.

Este important să ne dăm seama că mutațiile genice se întâmplă în celulele noastre tot timpul. De obicei, celula detectează schimbarea și o repară. Dacă nu poate fi reparat, celula va primi un semnal care îi spune să moară într-un proces numit apoptoza. Dar dacă celula nu moare și mutația nu este reparată, aceasta poate duce la o persoană care dezvoltă cancer. Acest lucru este mai probabil dacă mutația afectează o genă implicată în diviziunea celulară sau o genă care determină în mod normal moartea unei celule defecte.

Unii oameni prezintă un risc ridicat de a dezvolta cancer, deoarece au moștenit mutații în anumite gene. Pentru a afla mai multe despre acest lucru, a se vedea Sindroamele de cancer familial.

Pătrunderea

Pentru genele și mutațiile dominante, termenul de penetranță este utilizat pentru a indica proporția celor care au o mutație care vor avea trăsătura, sindromul sau boala. Dacă toți oamenii care moștenesc mutația au boala, se numește penetranta completa. Dacă nu toți oamenii care suferă de mutație suferă de boală, se numește penetrare incompletă. În general, mutațiile moștenite care duc la cancer au penetrare incompletă, ceea ce înseamnă că nu toți cei cu mutație vor avea cancer. Acest lucru se datorează în parte faptului că, deși persoana are o mutație într-o copie a genei, trebuie să dobândească cel puțin încă o mutație pentru ca gena să nu mai funcționeze complet și să apară cancerul. Deoarece nu toată lumea suferă de a doua mutație, nu toată lumea suferă de cancer. Penetrarea incompletă se poate datora și faptului că, chiar dacă mutația face ca o genă să nu funcționeze, pot fi necesari alți factori pentru a începe cancerul.

Mare vs. penetranta scazuta

Mutațiile genei pot provoca modificări mari în funcția unei gene. Ele pot provoca chiar ca acea copie a genei să nu mai funcționeze complet. Când o mutație moștenită are un efect suficient de mare asupra funcției unei gene pentru a provoca o boală sau o problemă vizibilă la majoritatea oamenilor care o au, acea mutație se numește „penetrare ridicată”.

Mutațiile cu penetrare ridicată în genele susceptibilității la cancer pot duce la multe persoane dintr-o familie care primesc anumite tipuri de cancer - un sindrom al cancerului familial. Se crede că acestea provoacă doar o mică parte din cancerele care apar într-o familie. De exemplu, doar aproximativ 1/5 din cancerul de sân care se desfășoară în familii este considerat a fi cauzat de mutații cu penetrare ridicată în gene precum BRCA1 și BRCA2.

Unele mutații moștenite, totuși, nu par să afecteze foarte mult funcția genică și nu cauzează adesea probleme evidente. Aceste mutații se numesc „cu penetrare scăzută”. Mutațiile cu penetrare scăzută pot afecta riscul de cancer prin efecte subtile asupra unor lucruri precum nivelul hormonilor, metabolismul sau alte lucruri care interacționează cu factorii de risc pentru cancer. Se consideră că mutațiile cu penetranță scăzută, împreună cu variantele genetice (discutate mai jos) sunt responsabile pentru cea mai mare parte a riscului de cancer din familii.

Variante genetice

Oamenii pot avea, de asemenea, diferite versiuni ale genelor care nu sunt mutații. Se numesc diferențe comune în gene variante. Aceste versiuni sunt moștenite și sunt prezente în fiecare celulă a corpului. Cel mai frecvent tip de variantă genică implică o modificare a unei singure baze (nucleotide) a unei gene. Acestea se numesc polimorfisme cu nucleotide unice (SNP, pronunțate „snips”). Se estimează că există milioane de SNP-uri în ADN-ul fiecărei persoane.

Alte tipuri de variante sunt mai puțin frecvente. Multe gene conțin secvențe de baze care se repetă mereu. Un tip comun de variantă implică o modificare a numărului acestor repetări.

Unele variante nu au niciun efect aparent asupra funcției genei. Alții tind să influențeze funcția genelor într-un mod subtil, cum ar fi făcându-le puțin mai mult sau mai puțin active. Aceste modificări nu cauzează cancer direct, dar pot face pe cineva mai susceptibil de a suferi de cancer afectând lucruri precum nivelul hormonilor și metabolismul. De exemplu, unele variante genetice afectează nivelul de estrogen și progesteron, ceea ce poate afecta riscul de cancer mamar și endometrial. Altele pot afecta degradarea toxinelor din fumul de țigară, făcând o persoană mai predispusă la apariția cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer.

Variantele genetice pot juca, de asemenea, un rol în bolile care au un risc de cancer - cum ar fi diabetul și obezitatea.

Variantele și mutațiile cu penetrare scăzută pot fi similare. Principala diferență dintre cele două este cât de comune sunt. Mutațiile sunt rare, în timp ce variantele genetice sunt mai frecvente.

Totuși, deoarece aceste variante sunt comune și cineva poate avea multe dintre ele, efectul lor se poate adăuga. Studiile au arătat că aceste variante pot influența riscul de cancer și, împreună cu mutațiile cu penetranță scăzută, pot reprezenta o mare parte a riscului de cancer care se manifestă în familii.

Alte moduri în care celulele schimbă genele și activitatea genelor

Deși toate celulele din corpul tău conțin aceleași gene (și ADN), gene diferite sunt active în unele celule decât în ​​altele. Chiar și în interiorul unei anumite celule, unele gene sunt active uneori și inactive la altele. Activarea și dezactivarea genelor în acest caz nu se bazează pe modificări ale secvenței ADN (cum ar fi mutațiile), ci prin alte mijloace numite epigenetic schimbări.

Metilarea ADN-ului: În acest tip de schimbare epigenetică, o moleculă numită grupare metil este atașată la anumite nucleotide. Acest lucru schimbă structura ADN-ului, astfel încât gena să nu poată începe procesul de fabricare a proteinei pentru care codifică (acest proces se numește transcripție). Aceasta oprește practic gena. La unii oameni cu o mutație într-o copie a unei gene de susceptibilitate la cancer, cealaltă copie a genei devine inactivă nu prin mutație, ci prin metilare.

Modificarea histonei: Cromozomii sunt compuși din ADN înfășurat în jurul proteinelor numite histone. Proteinele histonice pot fi modificate prin adăugarea (sau scăderea) a ceva numit grupare acetil. Adăugarea de grupări acetil (acetilare) poate activa (porni) acea parte a cromozomului, în timp ce îndepărtarea acestora (dezacetilare) o poate dezactiva (opri). Metilarea este, de asemenea, utilizată pentru a activa și dezactiva părți ale cromozomilor. Proteinele histonice pot fi, de asemenea, modificate prin adăugarea sau scăderea grupărilor metil (metilare și demetilare). Deși modificarea anormală a histonei nu este cunoscută pentru a provoca cancer, medicamentele care modifică modificările histonelor pot ajuta la tratamentul cancerului prin activarea genelor care ajută la controlul creșterii și diviziunii celulare.

Interferența ARN: ARN-ul (acid ribonucleic) este important în interiorul celulelor ca pasul de mijloc care permite genelor să codifice proteinele. Dar unele forme mici de ARN pot interfera cu expresia genelor prin atașarea la alte bucăți de ARN sau chiar afectând histonele sau ADN-ul în sine. Se dezvoltă medicamente care afectează genele anormale din celulele canceroase prin interferența ARN.