Jong Han Lee 1.2, Sahar Eshghjoo 3, Jon Davis 4, Robert C. Alaniz 3, Yuxiang Sun 2.5 *

1 Colegiul de Farmacie, Universitatea Gachon, Incheon, Gyeonggi, Coreea

2 Centrul de cercetare pentru nutriția copiilor, Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX, SUA

3 Departamentul de Patogenie și Imunologie Microbiană, Universitatea Texas A&M, Centrul de Științe ale Sănătății, College Station, TX, SUA

4 Integrative Physiology and Neuroscience, Washington State University, Pullman WA, SUA

5 Departamentul de Nutriție și Știința Alimentelor, Universitatea Texas A&M, College Station, TX, SUA

Abstract

Obezitatea este definită ca acumularea excesivă de grăsime cauzată de dezechilibrul aportului de energie în raport cu cheltuielile. Inflamarea cronică de grad scăzut este un semn distinctiv al obezității și este strâns legată de rezistența la insulină. Inflamația indusă de obezitate și disfuncțiile sale metabolice asociate stau la baza proceselor patologice ale multor boli cronice precum rezistența la insulină, diabetul, sarcopenia și bolile cardiovasculare. Grelina este singurul hormon orexigenic circulant cunoscut; stimulează eliberarea hormonului de creștere și crește rezistența la adipozitate și insulină. Funcțiile lui Grelin sunt mediate prin receptorul său, receptorul secretagog al hormonului de creștere (GHS-R). Creierul joacă un rol critic în homeostazia energetică și în metabolismul energetic. GHS-R este exprimat în principal în creier; creierul este un site cheie care vizează grelina. Revizuirea actuală discută ideile pe care le-am câștigat de la șoarecii knockout globali GHS-R și șoarecii knockout GHS-R condiționali neuronali, implicând în mod specific rolul GHS-R în aportul de alimente, adaptarea hranei, termogeneza, metainflamarea și activitatea fizică.

Efectul GHS-R asupra consumului de alimente

Rolul GHS-R asupra adaptării la hrănire

GHS-R este un receptor cuplat proteic G constitutiv activ (GPCR), care este capabil să inițieze activarea semnalizării în absența ligandului grelină 26, 27. GHS-R are capacitatea de a forma heterodimeri cu alte GPCR, cum ar fi receptorii dopaminei, receptorii melanocortinei 3 și receptorii serotoninei 2C 26, 28, 29, iar aceste dimerizări modifică circuitele neuronale ale comportamentului alimentar 26. S-a raportat că formarea de heterodimeri între GHS-R și receptorul dopaminei 2 modifică semnalizarea dopaminei, rezultând activarea bazală a GHS-R dependentă de subunitatea Gβγ, dar independentă de mobilizarea calciului 28. De asemenea, a fost fondat faptul că agonistul receptorului dopaminei 2 suprimă pofta de mâncare atât la șoarecii de tip sălbatic, cât și la șoarecii cu grelină nulă, dar nu și la șoarecii nulați GHS-R 28. Datele sugerează că suprimarea apetitului indusă de dopamină este dependentă de GHS-R, dar nu și de grelină. Semnificația funcțională și mecanismul molecular al activității constitutive GHS-R trebuie să fie investigate în continuare.

Rolul GHS-R în termogeneză

Rolul GHS-R asupra metainflamării în țesuturile adipoase

„Metainflamarea” declanșată metabolic este o patologie distinctivă a obezității și rezistenței la insulină, iar macrofagele sunt o sursă primară de efecte inflamatorii care contribuie la metainflamare1. Macrofagele sunt prezente ca monocite în circulație sau ca macrofage infiltrate sau rezidente în țesuturi 36-39. Macrofagele utilizează atât mecanisme endocrine cât și mecanisme paracrine pentru a provoca efecte sistemice și tisulare specifice 36-39. Ca răspuns la semnalele de mediu ale diferiților stimuli, macrofagele suferă modificări dinamice și se reprogramează fie în stări proinflamatorii, fie antiinflamatoare. .

Rolul GHS-R asupra activității fizice

Inactivitatea fizică și sedentarismul sunt factori determinanți esențiali pentru a fi supraponderali sau obezi într-o populație occidentală, iar incidența obezității este semnificativ mai mare la o populație îmbătrânită 43. Exercițiul fizic este considerat a fi un tratament eficient al obezității la om și la rozătoare prin creșterea cheltuielilor de energie. Activitatea fizică redusă este frecventă la vârstnici; acest lucru este adesea asociat cu anomalia transducției neurotransmițătorului, precum și cu reducerea masei musculare/funcției 44. Interesant este faptul că mai multe studii recente au demonstrat că administrarea de grelină salvează atrofia mușchilor scheletici la rozătoare 45 .

Așa cum este rezumat în Fig. 1, studiile noastre indică în mod colectiv că GHS-R neuronal este necesar pentru reglarea cheltuielilor de energie în condiții obeze sau îmbătrânire. GHS-R este esențial pentru termogeneza și activitatea fizică mediate în mod central, în mod specific, neuronii hipotalamici sunt situri importante care mediază efectele GHS-R asupra termogenezei, în timp ce neuronii dopaminergici din creierul central controlează efectele GHS-R asupra adaptării hranei și a activității fizice. Datele noastre arată, de asemenea, că GHS-R are un rol important în polarizarea macrofagelor; macrofagele sunt mediatori cheie ai metainflamării într-o gamă largă de țesuturi periferice, strâns legate de rezistența la insulină. Astfel, GHS-R are un rol important în patogeneza obezității; este un regulator critic al homeostaziei energetice, meta-inflamației și disfuncțiilor metabolice. Suprimarea GHS-R prezintă o strategie promițătoare pentru controlul obezității prin multiple mecanisme celulare și moleculare, iar antagoniștii GHS-R pot servi drept medicamente unice și puternice pentru combaterea obezității, inflamației și rezistenței la insulină.

neuronale

Figura 1. Funcțiile semnalizării grelinei și GHS-R la obezitate. Semnalizarea cu grelină și GHS-R în cazul îmbătrânirii sau obezității induse de dietă: 1) Ștergerea sistemică a GHS-R activează activitatea de ardere bazală a neuronilor POMC în timp ce receptorii GABAergici sunt blocați, sugerând că grelina poate activa POMC printr-un alt mecanism decât GHS-R. 2) Ștergerea GHS-R previne afectarea termogenă asociată vârstei în BAT prin reglarea cascadelor de semnalizare termogenă și insulină. Ștergerea specifică neuronului GHS-R crește termogeneza prin creșterea ieșirii SNS. Ablația GHS-R îmbunătățește funcția mitocondrială a adipocitelor brune prin reglarea în sus a biogenezei mitocondriale și îmbunătățirea dinamicii. 3) Ștergerea specifică neuronului GHS-R crește cheltuielile de energie prin îmbunătățirea activității fizice și/sau modificarea comportamentelor de hrănire prin modularea neuronilor dopaminergici din creierul mediu. 4) Ștergerea GHS-R atenuează inflamația (scăderea macrofagelor M1) și reduce adipozitatea atât în ​​țesuturile adipoase albe, cât și în cele brune sub obezitate indusă de dietă și îmbătrânire. Numărul adnotat sub imagine este corelat cu punctele de rezumat din legendă.

Contribuții de autor

JHL, JD și YS au conceput și au scris manuscrisul. ES și RCA au oferit critici cruciale și au editat manuscrisul.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant al Programului de cercetare științifică de bază al Fundației Naționale de Cercetare din Coreea, Ministerul Educației din Coreea (2017R1D1A1B03036210 la JHL), Grantul American Heart Association 14GRNT18990019 (YS) și Premiul Asociației Americane de Diabet # 1-15- BS-177 (YS). Taxele de publicare cu acces liber pentru acest articol au fost acoperite de Fondul de acces deschis la cunoștințe al Universității Texas A&M (OAKFund), sprijinit de bibliotecile universitare și de biroul vicepreședintelui pentru cercetare.