Abstract

Introducere

Plasticitatea în timpul dezvoltării mamiferelor ajută la optimizarea fenotipului la mediu

Boala apare atunci când există o nepotrivire între mediile pre- și post-natale

Barker și colegii săi au propus că plasticitatea fenotipică poate deveni dezadaptativă și poate provoca boli pe termen lung dacă există o nepotrivire între mediul în care se dezvoltă organismul și cel în care apare [9-12]. În consecință, șoarecii expuși la o dietă scăzută (10%), medie (18%) sau ridicată (36%) cu proteine ​​în utero și prin alăptare au rate de supraviețuire mai mici la doi ani dacă sunt înțărcați într-o dietă diferită de cea a mamei lor [ 5]. Barker a denumit acest concept „originile dezvoltării sănătății și bolilor” [9-12].

Plasticitatea fenotipică și dezvoltarea obezității

Deși în prezent nu este o problemă omniprezentă în țările industrializate, lipsa de alimente a fost foarte frecventă pentru cea mai mare parte a istoriei umane. În consecință, se consideră că restricția nutrițională a fost o forță puternică asupra evoluției umane, favorizând indivizii care au stocat în mod eficient calorii în perioade de surplus. Prin urmare, se consideră că plasticitatea organelor în curs de dezvoltare, în special în perioadele de restricție nutrițională, a favorizat un fenotip metabolic economisitor [13, 14]. Originea de dezvoltare a bolii prezice că un mediu fetal promovează economisirea metabolică, cuplat cu un mediu adult cu surplus de nutrienți, cauzează disfuncții în sistemele metabolice care controlează aportul și depozitarea alimentelor și duce la obezitate. În ultimii ani, cercetările epidemiologice, clinice și de bază au stabilit relațiile dintre nutriția fetală, dezvoltarea țesutului adipos, controlul central al echilibrului energetic și înclinația pentru obezitate în viața adultă.

Folosind plasticitatea dezvoltării și originea dezvoltării bolii ca cadru conceptual, explorăm în această revizuire modul în care expunerea descendenților la restricții de nutrienți sau exces în utero și/sau prin lactație influențează dezvoltarea obezității în viața ulterioară. Obezitatea datorată plasticității dezvoltării pare să se răspândească la generațiile ulterioare, ceea ce este îngrijorător, având în vedere creșterea ratelor de obezitate la nivel mondial [22, 23]. În timp ce revizuirea actuală va discuta efectele nutriției materne în ceea ce privește țesutul adipos alb și tulburările metabolice exclusiv, Symonds și colab. [24] oferă o revizuire elegantă a programării fetale a țesutului adipos maro.

A) Dovezi epidemiologice pentru originea dezvoltării obezității umane

eu. Foametea olandeză: malnutriția maternă în timpul gestației influențează probabilitatea de a dezvolta obezitate la vârsta adultă

Din octombrie 1944 până în mai 1945, orașele din vestul Țărilor de Jos, inclusiv Amsterdam, au suferit foamete extremă ca urmare a unui embargo asupra aprovizionării cu alimente impus de regimul nazist și a incapacității de a transporta alimente prin căile navigabile înghețate. Rațiile au fost reduse de la 1800 de calorii pe cap de locuitor pe zi în decembrie 1943 la sub 800 de calorii la apogeul foametei din decembrie 1944 până în aprilie 1945 [25]. În timp ce femeilor însărcinate și care alăptau li s-au administrat alimente suplimentare, în centrul foametei acest lucru nu a putut fi asigurat. Astfel, la 800 de calorii, femeile primeau aproximativ

ii. Greutatea la naștere fetală și obezitatea adultă urmează o relație în formă de J sau U

Folosirea greutăților la naștere în raport cu mărimea părinților ca indicator al nutriției fetale restrânse sau excesive, Parsons și colab. [32] a identificat o relație liniară între greutatea la naștere și IMC la vârsta de șapte, unsprezece, șaisprezece și douăzeci și trei de ani. Cu toate acestea, la vârsta de treizeci și trei de ani, relația se îndreaptă spre o curbă în formă de J în care greutățile la naștere atât scăzute cât și mari sunt slab corelate cu obezitatea ulterioară [32]. O relație în formă de J sau U între greutatea la naștere și IMC ulterior, raportul talie-șold și procentul de grăsime corporală a fost, de asemenea, identificată în numeroase studii independente (Fig. 1) [33-40]. Cu toate acestea, această conexiune nu este lipsită de controverse: o meta-analiză a cincisprezece studii epidemiologice și clinice care implică un total de

22.000 de persoane au constatat că greutatea la naștere mai mare, dar nu mai mică, este asociată cu un risc crescut de a fi supraponderal sau obez [41]. Având în vedere că deficiența nutrițională are efecte opuse asupra obezității adulților, în funcție de momentul său în timpul gestației [29], discrepanțele din literatura epidemiologică pot fi asociate cu diferențe de debut, durată și tip de privare de nutrienți, mai degrabă decât deficiența în sine.

riscul

Studiile epidemiologice au descris o relație în formă de J sau U între greutatea la naștere (un marker al expunerii nutriționale fetale) și tendința de a dezvolta obezitate la maturitate.

iii. Creșterea compensatorie postnatală influențează obezitatea umană la adulți

Extindând rezultatele asociate cu greutatea redusă la naștere și obezitate [32], Parsons și colegii săi au observat că, pentru bărbații cu greutate mică la naștere la făt și un procent mai mare din înălțimea adultului până la vârsta de șapte ani, riscul de a dezvolta obezitate la vârsta de 33 de ani este crescut. în comparație cu bărbații cu greutate mică la naștere [32]. Aceste rezultate sugerează că creșterea fetală, combinată cu o creștere rapidă compensatorie a copilului, predispune copiii la obezitate ca adulți [32]. În consecință, copiii cu greutate redusă la naștere și o creștere compensatorie rapidă între zero și doi ani au țesut adipos mai centralizat la vârsta de cinci ani comparativ cu alți copii [42]. Rezultate similare asociate cu creșterea rapidă compensatorie și susceptibilitatea crescută pentru diabetul de tip 2 au fost documentate independent [43, 44]. Poate că discrepanțele identificate în literatura de specialitate [41] asociate cu greutatea redusă la naștere și obezitatea la adulți pot fi asociate cu variații ale creșterii compensatorii „de recuperare” sau cu factori biologici, socioeconomici și demografici care nu sunt luați în considerare în metodele de studiu.

Cu toate acestea, datele epidemiologice și clinice susțin în comun o origine a dezvoltării obezității atunci când oamenii sunt expuși la restricția globală a nutrienților în uter și la o dietă mai bogată în calorii la vârsta adultă [33-40]. Relația dintre greutatea mare la naștere, care este corelată cu expunerea in utero la surplusul de energie, și obezitatea la adulți este contrară efectelor protectoare asupra obezității pe care le-ar prezice plasticitatea dezvoltării. Mai degrabă, sugerează că, pe lângă mediile fetale și postnatale nepotrivite, mediile fetale aberante cu conținut ridicat de calorii se pot combina cu un mediu post-natal similar cu calorii ridicate pentru a provoca obezitate.

B) Originea de dezvoltare a obezității la modelele animale

eu. Restricția globală maternă a nutrienților și dietele cu conținut scăzut de proteine ​​în timpul gestației determină restricții de creștere intrauterină prin afectarea transferului de aminoacizi placentari

Subnutriția maternă, inclusiv deficiențele cronice de energie și micronutrienți, rămâne predominantă în lumea non-occidentalizată (de exemplu, Africa subsahariană), unde mai mult de 20% dintre femei au un IMC sub 18,5 [45]. IMC matern scăzut este asociat cu restricție de creștere intrauterină, iar nou-născuții se nasc adesea de vârstă mai mică pentru gestație [46]. Pentru a stabili efectele pe termen lung ale restricției nutriționale materne asupra obezității descendenților, restricția de creștere intrauterină poate fi modelată la rozătoare prin restricționarea consumului în timpul gestației unei diete echilibrate sau prin hrănirea unei diete complete sărace în proteine. Deși aceste abordări experimentale nu vor fi incluse în revizuirea actuală, restricția de creștere intrauterină poate fi, de asemenea, modelată prin mijloace farmacologice (de exemplu, glucocorticoizi crescute) sau chirurgicale (ligarea arterei uterine) (vezi [47] pentru o revizuire a diferitelor modele).

Placenta servește ca interfață nutrițională între circulațiile materne și fetale printr-o gamă largă de sisteme de transport de nutrienți, inclusiv transportor de glucoză placentară (GLUT3) și transportori de aminoacizi neutri (sistemul A). Prin urmare, modificările barierei biologice placentare pot acționa pentru a modifica transportul nutrițional și, astfel, dezvoltarea fetală. În special, creșterea fetală este puternic dependentă de aportul de nutrienți matern pentru aminoacizi necesari pentru sintetizarea proteinelor în timpul dezvoltării [48-52]. În consecință, puii de rozătoare născuți de mame care urmează o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​au o creștere limitată în utero datorită transportului scăzut al aminoacizilor peste placentă care apare înainte de restricția în sine [53-55]. Sistemul A este în mod similar scăzut la oamenii cu creștere limitată [48-52]. În schimb, transportul de glucoză, o sursă majoră de energie pentru fătul în creștere, nu este modificat la modelele de rozătoare cu conținut scăzut de proteine ​​[53] sau la nivel global la rozătoare [56] sau la oameni [52]. În consecință, creșterea afectată după restricția nutrienților materni se datorează în principal transferului modificat de aminoacizi [48, 49-52].

ii. Restricția creșterii intrauterine datorată deficitului global de nutrienți sau proteine ​​materne cauzează obezitate la animalele adulte

tabelul 1

Prezentare generală a expunerii nutriționale la fenotipul adipos al descendenților adulți

Model animal Perioada de expunere nutrițională maternă Offspring Post-Înțărcare Fenotip adipos adult comparativ cu controlul sexual respectivPregravidGestationLactationMaleFemales
Șoareci, șobolani, oi, maimuțe A se sprijiniA se sprijini
↑ AT și hipertrofie adipocitară [109-111, 113, 132]↑ AT și hipertrofie adipocitară [109, 112, 113, 132]
Șobolani ↑ AT și hipertrofie adipocitară [114, 115]↑ AT și hipertrofie adipocitară [114, 115, 133]
Șoareci, șobolani ↑ AT și hipertrofie adipocitară [116-118, 139]↑ AT [117, 118]
Șobolani Lean [113, 118]Lean [113, 118]
Șobolani ↑ AT [118, 137]↑ AT [118, 137]
Șobolani, oi, șoareci ↑ AT [62, 68-70]↑ AT [68-70]
Șoareci ↑ AT și hipertrofie adipocitară [57, 58, 66, 68, 69, 73, 78]Trend/↑ AT și hipertrofie adipocitară [58, 66, 68-70, 73]
Lean [57, 68, 69]Lean [68, 69]
Lean [57, 68, 69]Lean [68, 69]

Dieta de control: negru; Dieta Qbesogenică: Roșu; Dieta globală cu nutrienți sau proteine: verde; AT, țesut adipos