Abstract

Nefropatia diabetică este principala cauză de ESRD în Statele Unite și o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la persoanele cu diabet de tip 1 (1,2). Controlul intens glicemic îmbunătățește semnificativ rezultatele renale la această populație (3,4). Cu toate acestea, creșterea în greutate complică terapia intensivă cu insulină și anomalii metabolice, cum ar fi obezitatea centrală, rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și o dislipidemie aterogenă au apărut ca o nouă amenințare potențială (5). Aceste caracteristici sunt asociate cu boli de rinichi la populația generală (6-9), dar cauzele bolilor de rinichi pot diferi la persoanele cu diabet.

obezitate

Circumferința taliei este o măsură a obezității centrale care reflectă grăsimea viscerală metabolică activă (10,11). Studiile anterioare la pacienții cu diabet de tip 1 au descris corelații între obezitate centrală, rezistență la insulină și microalbuminurie, un semn precoce al bolii renale și un factor de risc important pentru nefropatie evidentă (12-16). Astfel de asociații sugerează un potențial rol cauzal pentru obezitatea centrală și rezistența la insulină în patogeneza complicațiilor renale în diabetul de tip 1, o boală care se caracterizează fundamental prin deficit de insulină. Cu toate acestea, studiile anterioare au fost limitate de proiectarea transversală sau de urmărire limitată și niciunul nu a examinat relația obezității centrale cu alte măsuri ale funcției renale, lăsând ambiguu rolul obezității centrale în boala renală diabetică. Pentru a delimita în continuare rolul obezității centrale în complicațiile renale ale diabetului de tip 1, am examinat prospectiv dacă circumferința taliei este asociată cu microalbuminurie incidentă și modificarea clearance-ului creatininei în timp într-o cohortă mare, bine caracterizată, de indivizi cu diabet de tip 1.

Materiale și metode

Populația de studiu

Procesul de control și complicații al diabetului (DCCT) a fost un studiu clinic multicentric care a examinat efectele terapiei intensive cu insulină la persoanele cu diabet de tip 1 (17). Un total de 1441 de participanți cu vârste cuprinse între 13 și 39 de ani au fost repartizați aleatoriu la terapia intensivă sau convențională cu insulină. Studiul a inclus două cohorte: O cohortă de prevenție primară (1-5 ani de durată a diabetului, rata de excreție a albuminei [AER] 125 I] iotalamat după o injecție subcutanată fără adrenalină, a fost utilizată pentru a determina dacă modificarea clearance-ului creatininei în urma monitorizării diferă după nivelul inițial al funcției renale (21).

Definiția microalbuminuriei incidente

Microalbuminuria incidentă a fost definită pentru aceste analize ca AER ≥30 mg/24 h la două măsurători consecutive pentru a reduce clasificarea greșită ca urmare a variabilității AER, în concordanță cu recomandările recente ale Asociației Americane de Diabet (22). Deoarece analizele anterioare DCCT/EDIC au folosit un prag AER de 40 mg/24 ore pentru a defini microalbuminuria, acest prag a fost examinat ca rezultat secundar (3,4). S-a definit că microalbuminuria incidentă apare în momentul primei măsurări AER crescute, măsurarea AER crescută ulterioară servind drept rezultat de validare. Pacienții au fost considerați expuși riscului de închidere a DCCT până când au dezvoltat microalbuminurie incidentă sau până la penultima lor măsurare AER. Când a fost ratată o măsurare AER programată, participanții au fost cenzurați în momentul măsurării AER precedente.

Analize statistice

Deoarece circumferința taliei variază puternic în funcție de sex, circumferința taliei a fost împărțită în quartile în cadrul fiecărui sex pentru compararea caracteristicilor la închiderea DCCT. Datorită înclinării puternice spre dreapta, AER a fost, de asemenea, evaluată după transformarea jurnalului și ca o variabilă dihotomică.

Incidența cumulată neajustată a microalbuminuriei a fost calculată ca numărul de indivizi care au îndeplinit definiția incidentului de microalbuminurie în timpul urmăririi împărțit la numărul de indivizi cu risc (AER 2 a fost presupus pentru dializă sau incident de transplant de rinichi (n = 9), la Pentru a determina dacă circumferința taliei a fost asociată cu afectarea mai avansată a funcției rinichilor, am întabulat, de asemenea, în funcție de genul quartilei taliei, incidențele cumulate ale unui clearance al creatininei 2 și un RFG estimat Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristici la închiderea DCCT în funcție de quartile specifice circumferinței circumferinței taliei a

Utilizarea medicamentelor la închiderea DCCT nu a fost disponibilă pentru analiză. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorilor angiotensinei II au fost descurajați în timpul DCCT și doar 74 (5,8%) participanți foloseau acești agenți la prima vizită de studiu EDIC.

Microalbuminurie incidentă

Pentru analizele incidentului de microalbuminurie, au fost excluși participanții cu AER ≥30 mg/24 h la închiderea DCCT. În comparație cu participanții care au fost incluși în analizele microalbuminuriei incidente, indivizii excluși au avut o distribuție similară între sexe (55 versus 53% bărbați) și circumferința taliei (83 versus 83 cm); o probabilitate mai mare de terapie convențională în timpul DCCT (61 versus 48%); vârsta mai mică (33 versus 34 de ani); durata mai lungă a diabetului (14 versus 11 ani); TA sistolică și diastolică mai mare (121/78 față de 116/74), HbA1c (8,9 față de 8,2%), colesterol total (191 față de 180 mg/dl), trigliceride (107 față de 81 mg/dl) și LDL (122 față de 112 mg/dl); și HDL mai mic (48 versus 52 mg/dl).

Incidența cumulativă neajustată a microalbuminuriei în funcție de genul quartilei circumferinței taliei și a grupului de tratament pentru controlul și complicațiile diabetului (DCCT). ▪, terapia convențională cu insulină; Terapie intensivă cu insulină.

Raportul de pericol (HR) pentru microalbuminuria incidentă care a fost asociat cu fiecare circumferință a taliei cu 10 cm mai mare a fost de 1,34 (interval de încredere 95% [CI] 1,07-1,68), ajustându-se pentru vârsta de închidere a DCCT, sex, rasă, durata diabetului, tratament grup, starea fumatului, HbA1c și AER (Tabelul 2). Când s-a adăugat TA sistolică și diastolică la model, riscul asociat cu circumferința taliei a fost ușor atenuat (HR 1,29; IC 95% 1,02 până la 1,63). Atunci când concentrațiile serice de colesterol total, trigliceride, LDL și HDL au fost adăugate la model, s-a observat o atenuare suplimentară mică pentru riscul asociat cu circumferința taliei (HR 1,23; IC 95% 0,96 - 1,58). Ajustarea pentru utilizarea inhibitorului enzimei de conversie a angiotensinei la prima vizită de studiu EDIC sau restricționarea la cei fără utilizare nu a modificat riscul asociat cu circumferința taliei.

HR ajustat pentru microalbuminuria incidentă a

Circumferința mai mare a taliei a fost asociată cu un risc crescut de microalbuminurie incidentă la fiecare sex (HR 1,65 la femei, 1,23 la bărbați; P = 0,209 la interacțiune), în fiecare grup de tratament DCCT (HR 1,40 la terapia intensivă, 1,29 la terapia convențională; P = 0.697 pentru interacțiune) și între categoriile altor covariabile (Tabelul 3, Figura 2). Toate rezultatele au fost similare utilizând 40 mg/24 ore ca prag AER pentru incidentul de microalbuminurie.

Risc relativ ajustat pentru microalbuminurie incidentă, în funcție de genul quartilei circumferinței taliei. Riscul este prezentat în raport cu cel al femeilor din categoria circumferinței taliei celei mai mici (grup de referință), ajustat în funcție de vârstă, rasă, durata diabetului, grupul de tratament, starea fumatului, hemoglobina glicozilată și rata de excreție a albuminei, fiecare măsurată la închiderea DCCT. Cvartilele de talie specifice sexului sunt reprezentate grafic la circumferința medie a taliei pentru fiecare grup.

HR ajustat pentru microalbuminuria incidentă asociată cu fiecare circumferință a taliei mai mare cu 10 cm, pe subgrup covariabil

Circumferința taliei a fost puternic corelată atât cu IMC (r = 0,74), cât și cu WHR (r = 0,70). IMC a fost, de asemenea, asociat cu un risc crescut de microalbuminurie incidentă atunci când a înlocuit circumferința taliei în model și s-a observat o tendință similară pentru WHR. Când fiecare măsură a obezității a fost redusă la SD, magnitudinea efectului asociat cu fiecare măsurare a fost similară, cu 95% CI suprapuse pe scară largă: circumferința taliei HR 1,36 (1,07-1,72), IMC HR 1,46 (1,17-1,80) și WHR HR 1,33 (0,97 - 1,81).

Modificare a clearance-ului creatininei

Optzeci și opt la sută dintre participanți au avut cinci măsurători ale clearance-ului creatininei disponibile pentru analiză, inclusiv măsurarea închiderii DCCT; restul avea trei sau patru. Durata medie de urmărire a fost de 8,0 ani. Modificarea medie a clearance-ului creatininei pe an a fost de -0,34 ml/min pe 1,73 m2 (IC 95% -0,55 până la -0,13). Circumferința taliei nu a fost asociată cu modificarea clearance-ului creatininei în timp în analizele neajustate sau ajustate (Tabelul 4). În mod similar, nici IMC, nici WHR nu au fost asociate cu modificarea clearance-ului creatininei în timp (datele nu sunt prezentate). Nu s-a observat nicio asociere între circumferința taliei și modificarea clearance-ului creatininei la subgrupuri care au fost definite prin închiderea DCCT GFR (150 ml/min pe 1,73 m 2) sau AER (> sau Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Modificarea clearance-ului creatininei în urma monitorizării pe subgrup covariabil

În cele din urmă, 62 de participanți au dezvoltat un clearance al creatininei 2 în timpul urmăririi și 83 au dezvoltat un GFR 2 estimat. Incidența nici unei măsuri a funcției renale afectate nu a fost diferită de circumferința taliei, IMC sau WHR (datele nu sunt prezentate).

Discuţie

Rezultatele acestui studiu demonstrează că obezitatea centrală, măsurată prin circumferința taliei, este un factor de risc independent pentru microalbuminuria incidentă la persoanele cu diabet de tip 1. Această asociere temporală sugerează că anomaliile metabolice asociate cu obezitatea centrală pot contribui la patogeneza microalbuminuriei în diabetul de tip 1. În contrast, nu s-a observat nicio asociere între circumferința taliei și modificarea clearance-ului creatininei în timp, sugerând în plus că microalbuminuria și pierderea funcției renale excretoare pot avea factori de risc și mecanisme patogene diferite la această populație.

Studiile anterioare privind diabetul de tip 1 susțin asocierea observată între obezitatea centrală și incidentul cu microalbuminurie. Două analize transversale, una folosind date la jumătatea studiului EDIC, au observat că WHR a fost corelat pozitiv cu AER (12,25). În studiul Eurodiab, WHR de bază a fost mai mare la cei care au avut microalbuminurie la urmărire decât la cei care nu au (16). Deși studiul Eurodiab a fost limitat de pierderea la urmărire și de lipsa măsurătorilor AER seriale, amploarea riscului asociată cu obezitatea centrală, în raport cu factorii de risc stabiliți, cum ar fi HbA1c și AER de bază, este în concordanță cu rezultatele studiu.

Obezitatea centrală este un factor de risc modificabil. Scăderea în greutate a fost asociată cu o scădere a ARE la persoanele obeze cu nefropatie diabetică evidentă și la persoanele fără diabet și cu obezitate severă (29,30). Nu s-a raportat dacă creșterea în greutate sau scăderea în greutate este asociată cu modificarea ARE la persoanele cu diabet și normoalbuminurie sau microalbuminurie.

Clearance-ul creatininei estimează GFR, care reflectă funcția rinichilor excretori. În secțiunea transversală la închiderea DCCT, clearance-ul creatininei neajustat a fost asociat pozitiv cu circumferința taliei, reflectând relația cunoscută dintre dimensiunea corpului și GFR. Această asociere a fost anulată (pentru femei) sau inversată (pentru bărbați) atunci când clearance-ul creatininei a fost ajustat pentru BSA, în conformitate cu practica standard. Mai important, totuși, circumferința taliei nu a fost asociată cu o rată de scădere a clearance-ului creatininei în timp în acest studiu, primul din cunoștințele noastre care a examinat această relație în diabetul de tip 1. Aceste rezultate contrastează cu observațiile din populația generală, în care obezitatea centrală a fost asociată cu un RFG estimat mai mic și o scădere a RFG estimată în timp (6,8).

Deși variația măsurătorilor de eliminare a creatininei în acest studiu a fost largă, precizia redusă și/sau precizia singură nu este singura cauză a lipsei unei asocieri observate cu circumferința taliei, deoarece asociațiile mai multor covariabile (vârstă, grup de tratament DCCT, starea fumatului, HbA1c și AER) cu modificări ale clearance-ului creatininei au fost identificate. Rata lentă de scădere a clearance-ului creatininei, comparativ cu cea așteptată doar cu vârsta (31), de asemenea, nu a împiedicat observarea asocierilor cu aceste covariate. Explicațiile alternative includ (1) un decalaj între microalbuminurie și scăderea GFR care se extinde dincolo de perioada de urmărire a acestui studiu și (2) o adevărată disparitate a efectului obezității centrale asupra microalbuminuriei versus GFR.

Un efect al obezității centrale asupra GFR întârziată peste 8 ani de urmărire este fezabil și nu poate fi exclus. Deoarece AER crescut a fost printre cei mai puternici factori determinanți ai declinului GFR în timp în acest studiu, s-ar putea aștepta în mod rezonabil că microalbuminuria care a fost indusă parțial de obezitatea centrală ar duce în cele din urmă la o scădere a GFR. Cu toate acestea, circumferința taliei nu a fost un factor de risc pentru scăderea clearance-ului creatininei la participanții care aveau deja AER crescută la închiderea DCCT.

Nu toți indivizii cu diabet zaharat de tip 1 și microalbuminurie progresează către o pierdere semnificativă a GFR, sugerând că aceste două măsuri ale bolii renale nu sunt legate indisolubil (32,33). O astfel de disociere este în concordanță cu observația că unii participanți la studiul EDIC au pierdut GFR cu AER normal susținut (34). Mai mult decât atât, rezultatele noastre sunt în concordanță cu cele care au fost observate la pacienții care au avut diabet de tip 2 și au fost înscriși în studiul privind prospectivul diabetului din Regatul Unit, în care circumferința mai mare a taliei a fost asociată cu albuminuria incidentă (atât microalbuminuria, cât și albuminuria de grad clinic), dar nu scăderea funcției renale ulterioare (26). Astfel, microalbuminuria poate reflecta leziuni vasculare difuze care sunt legate mai direct de obezitatea centrală decât GFR (35). Relațiile dintre microalbuminurie și alte componente ale funcției renale, inclusiv funcția excretorie și sintetică, merită o investigație suplimentară, la fel ca rolul obezității centrale în aceste relații.

Creșterea în greutate și obezitatea centrală sunt complicații bine caracterizate ale terapiei intensive cu insulină în diabetul de tip 1 (5). Analizele anterioare ale studiilor DCCT și EDIC au arătat în mod clar că, pe ansamblu, terapia intensivă cu insulină reduce incidența microalbuminuriei și a albuminuriei clinice (3,4). Astfel, chiar și cu creșterea în greutate asociată, terapia intensivă are încă un efect benefic asupra microalbuminuriei și asupra albuminuriei de grad clinic. Rezultatele acestui studiu sugerează că creșterea în greutate care rezultă din terapia intensivă îi poate identifica pe cei care prezintă un risc crescut de complicații renale, poate ca urmare a predispoziției moștenite la rezistența la insulină și pot modifica căile prin care apar complicațiile renale în tipul 1 diabet (36).

Rezultatele acestui studiu identifică conservarea GFR ca un beneficiu suplimentar al terapiei intensive cu insulină. În comparație cu cei care au primit terapie convențională în timpul DCCT, persoanele care au primit terapie intensivă au avut un declin mai lent în clearance-ul creatininei în urma studiului EDIC. În mod similar, HbA1c mai mic la închiderea DCCT a fost asociat cu conservarea relativă a clearance-ului creatininei. Aceste observații sunt în concordanță cu analizele publicate anterior care arată că terapia intensivă în timpul DCCT a dus la o probabilitate redusă de a dezvolta un clearance al creatininei 2 și la o tendință către o clearance-ul mediu mai mare al creatininei în timpul urmăririi studiului EDIC (4).

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, nu a fost disponibilă cuantificarea radiografică a distribuției grăsimii corporale. Măsurările multiple ale mărimii corpului au fost asociate cu microalbuminuria incidentă și, deoarece aceste măsurători au fost foarte corelate, nu am putut stabili în mod concludent că relația obezității cu microalbuminuria incidentă a fost atribuită în mod specific țesutului adipos visceral. În al doilea rând, metoda de măsurare a clearance-ului creatininei nu a fost optimă și durata de urmărire a acestui rezultat ar fi putut fi insuficientă pentru a detecta o asociere cu obezitatea centrală. În cele din urmă, rezultatele unui studiu clinic pot să nu se generalizeze la populația mai largă cu diabet de tip 1, care poate avea niveluri diferite de auto-îngrijire, aderență la medicamente și capacitate fizică, iar rezultatele acestei populații predominant albe s-ar putea să nu se aplice persoanelor cu altă rasă/etnie.

Concluzie

Obezitatea centrală prezice dezvoltarea ulterioară a microalbuminuriei în studiul EDIC. Nu a fost observată nicio asociere între circumferința taliei și scăderea clearance-ului creatininei, sugerând un posibil efect diferențial al obezității centrale asupra acestor două măsuri ale bolii renale.