Ross Summer

1 Centrul pulmonar, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Kenneth Walsh

2 Whitaker Cardiovascular Institute/Molecular Cardiology, Boston University School of Medicine, Boston, MA, SUA

Benjamin D. Medoff

3 Centrul de Imunologie și Boli Inflamatorii, Spitalul General din Massachusetts și Școala de Medicină Harvard, Charlestown, MA, SUA

4 Unitatea de îngrijire pulmonară și critică, Massachusetts General Hospital și Harvard Medical School, Charlestown, MA, SUA

Abstract

INTRODUCERE

Hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) este o afecțiune medicală severă asociată cu o creștere susținută a presiunii arteriale pulmonare. HAP apare fie ca o boală sporadică fără factori de risc identificabili, fie se dezvoltă în asociere cu alte afecțiuni medicale preexistente, cum ar fi bolile țesutului conjunctiv, infecțiile cronice (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și ciroza. [1] Până în prezent, patogeneza PAH rămâne slab înțeleasă, dar se acceptă în general că dezechilibrele din substanțele vasodilatatoare și vasoconstrictoare și modificarea proceselor imune, de creștere și proliferative contribuie semnificativ. [1]

Există surprinzător de puțini factori de risc despre care se știe că sunt asociați cu dezvoltarea HAP, dar datele epidemiologice recente sugerează că indicele crescut de masă corporală influențează dezvoltarea acestei afecțiuni. [2] În timp ce mecanismele care leagă obezitatea de HAP nu sunt bine stabilite, există date care sugerează un rol patogen pentru hormonul adiponectin derivat din adipocite în acest proces. [3-7] Această revizuire evidențiază datele recente legate de adiponectină în homeostazia vasculară pulmonară. și discută despre mecanismele potențiale prin care hipoadiponectinemia ar putea influența dezvoltarea HAP.

Obezitatea ca factor de risc pentru bolile vasculare

Obezitate și adipokine

În ultimele decenii, au existat multe descoperiri importante cu privire la mecanismele care mediază consecințele obezității legate de sănătate. O constatare cheie a fost constatarea că obezitatea este o afecțiune inflamatorie cronică și că inflamația persistentă de grad scăzut contribuie semnificativ la patogeneza bolilor legate de obezitate. Țesutul adipos este acum recunoscut a fi un organ endocrin important prin eliberarea de mediatori bioactivi, numiți adipokine, iar inflamația cronică de grad scăzut se dezvoltă din dezechilibrele conduse de obezitate în secreția adipokinelor pro și antiinflamatoare. În organismele slabe, aceste molecule reglează procesele biologice importante pentru homeostazia energetică, inflamația și remodelarea țesuturilor. Cu toate acestea, acumularea excesivă de grăsime corporală, ca și în cazul obezității, este asociată cu disfuncția adipocitelor și cu secreția modificată a acestor hormoni, care la rândul lor contribuie direct sau indirect la dezvoltarea bolilor legate de obezitate.

Adiponectina este o adipokină multifuncțională

Adiponectina este, fără îndoială, cea mai importantă adipokină secretată din țesutul adipos datorită acțiunilor sale pleiotrope în metabolism, reglarea imunității și homeostazia vasculară. După cum sugerează numele său, adiponectina este produsă aproape exclusiv de adipocite și este secretată în plasmă la o concentrație ridicată, unde este prezentă la 3-30 μg/ml și reprezintă până la 0,01% din totalul proteinelor plasmatice. [12 ] Formele circulante de adiponectină există ca oligomeri cu greutate moleculară mare, a căror greutate moleculară poate depăși 300 kDa, precum și structuri hexamerice și trimerice. [13] Abundența adiponectinei și capacitatea sa de a forma mai multe fracții oligomerice oferă o posibilă explicație a motivului pentru care adiponectina are mai multe funcții.

Nivelurile adiponectinei circulante sunt reduse la obezitate, [12] diabet zaharat tip 2, [14] sindrom metabolic [15] și o varietate de boli cardiovasculare. [16-20] În schimb, nivelurile adiponectinei plasmatice sunt crescute prin scăderea în greutate, [14] tratament cu tiazolidindione [21] și uleiuri de pește dietetice. [22] La nivel celular, producția de adiponectină de către adipocite este afectată de stresul reticulului oxidativ și endoplasmatic și de activarea de către citokine inflamatorii care sunt predominante în țesutul adipos al obezelor. [23] Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nivelurile de adiponectină sunt crescute, mai degrabă decât scăzute, într-o serie de boli cronice inflamatorii și autoimune. [24] Motivul acestui comportament paradoxal este necunoscut, dar ar putea fi rezultatul mecanismelor de reglare compensatorii sau a dezvoltării unei stări rezistente la adiponectină. [25]

pulmonară

Efectele adiponectinei asupra țintelor celulare cheie.

Mecanisme fiziopatologice ale hipertensiunii arteriale pulmonare

Mecanismele patogene care duc la HAP sunt complexe, dar în cele din urmă duc la modificări funcționale și structurale ale vasculaturii pulmonare. În special, în majoritatea formelor de boală, există o acumulare de celule imune și vasculare (celule endoteliale și celule musculare netede ale arterei pulmonare) în lumenul arterial și acest lucru este asociat cu remodelarea vasculară și modificări ale tonusului vascular. [46] Modul în care adiponectina modifică potențial aceste procese este discutat în secțiunile următoare.

Adiponectina este un modulator al tonusului vascular

Clasic, s-a crezut că PAH se dezvoltă dintr-un dezechilibru în substanțele vasodilatatoare și vasoconstrictoare. Deși nu se mai crede că acesta este singurul mecanism patogen al HAP, creșterea tonusului vascular este adesea o caracteristică importantă a acestei afecțiuni. În plus, majoritatea terapiilor actuale sunt îndreptate spre scăderea rezistenței vasculare, fie prin creșterea activității vasodilatatoare, fie prin inhibarea activității substanțelor vasoconstrictoare. Se știe că adiponectina are activitate vasodilatatoare directă [47-49], iar deficitul de adiponectină este asociat cu dezvoltarea hipertensiunii sistemice și afectarea vasodilatației. [50] Șoarecii cu deficit de adiponectină s-au dovedit, de asemenea, că au niveluri reduse de oxid nitric de celule endoteliale în peretele vascular și dezvoltă o creștere dependentă de vârstă a presiunii arterelor pulmonare în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. [51] Aceste date sugerează cu tărie că deficitul de adiponectină poate fi asociat cu afectarea vasoreactivității; cu toate acestea, nu există studii care să examineze în mod specific efectele deficitului de adiponectină asupra vasoreactivității vasculaturii pulmonare.

Adiponectina este un supresor al inflamației

Există o apreciere din ce în ce mai mare că inflamația vasculară pulmonară este un stimul important pentru modificările patologice observate în diferite tipuri de HAP atât la modelele umane, cât și la cele animale. [1,3,46,52] Se sugerează un rol al inflamației în patogeneza PAH. prin studii care demonstrează prezența unor niveluri crescute de citokine la pacienții cu HAP [53,54] și acumularea de macrofage și celule T în și în jurul vasculaturii remodelate a plămânului. [55-57] În plus, un studiu recent a demonstrat o corelație puternică între nivelurile de citokine și supraviețuirea în HAP. [58]

Se crede că inflamația cronică de grad scăzut, ca și în cazul obezității, contribuie la dezvoltarea HAP prin promovarea remodelării vasculare. Activarea căilor inflamatorii sa dovedit a stimula activarea celulelor endoteliale, pentru a promova proliferarea mușchilor netezi ai arterei pulmonare și pentru a activa căile antiapoptotice. [59,60] Într-adevăr, capacitatea inflamației de a induce direct PAH a fost demonstrată în modele animale în care S-a demonstrat că inflamația singură promovează remodelarea vasculară pulmonară și duce la presiuni crescute ale arterelor pulmonare. [61-65] În general, aceste studii susțin ipoteza că inflamația este o componentă importantă a patogeniei PAH și sugerează că procesele care suprimă inflamația ar putea avea un rol terapeutic în tratarea acestei boli.

O funcție importantă a adiponectinei este suprimarea tonică a inflamației vasculare. Acest lucru este exemplificat la șoarecii cu deficit de adiponectină, care dezvoltă un fenotip spontan caracterizat prin endoteliu pulmonar activat, creșteri dependente de vârstă ale infiltrării celulare inflamatorii perivasculare și presiuni crescute ale arterei pulmonare. [5] În plus, acești șoareci dezvoltă un răspuns vascular eozinofil exagerat la inflamația pulmonară alergică, care este asociată cu presiunea crescută a arterei pulmonare și musculatura vasculaturii pulmonare. [4] Interesant este că eliminarea eozinofilelor în acest model împiedică dezvoltarea PAH la șoarecii cu deficit de adiponectină. [6] Astfel, descoperirile din aceste studii oferă un sprijin suplimentar pentru conceptul că inflamația este un stimul important pentru HAP și că capacitatea adiponectinei de a modula răspunsurile inflamatorii poate fi influentă în dezvoltarea acestei afecțiuni.

Adiponectina este un supresor al creșterii și proliferării

După cum sa discutat anterior, o trăsătură patologică caracteristică a HAP este îngustarea și/sau obliterarea lumenului vasului datorită îngroșării peretelui vascular. În arterele musculare mari, aceasta este de obicei secundară hipertrofiei mediale, în timp ce arterele pulmonare mai mici și vasele precapilare pot fi obliterate de leziuni plexiforme. [46] Aceste modificări au fost atribuite creșterii proliferării și migrației celulelor mezenchimale care se colorează pozitiv pentru actina unei celule musculare netede (α-SMA), indicând faptul că există o neregulare a celulelor musculare netede locale (SMC) sau creșterea miofibroblastelor. [1] Alternativ, aceste celule ar putea proveni din celule progenitoare circulante, dar datele care susțin această ipoteză sunt mai puțin robuste. [66,67] Indiferent de originea celulară, aceste celule sunt probabil stimulate să se împartă ca răspuns la stimulii mitogeni.

În prezent, substanțele mitogene particulare care sunt cele mai importante în medierea progresiei PAH nu au fost încă identificate. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că concentrațiile multiplilor factori de creștere sunt crescute în probele de biopsie pulmonară la pacienții cu HAP. [68-72] De exemplu, transcrierea și nivelurile de proteine ​​pentru factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere epidermică (EGF) ).) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sunt crescute în arterele pulmonare distale ale pacienților cu HAP. Mai mult, diverse studii experimentale au arătat că acești factori sunt importanți în promovarea proliferării SMC și în creșterea rezistenței prin efectele lor asupra supraviețuirii celulare. [68-72] Deși fiecare dintre acești factori este probabil să fie important, căutarea altor substanțe mitogene care contribuie la dezvoltarea HAP este continuă.

Deși adiponectina nu este un factor bine descris în reglarea creșterii, există o apreciere crescândă pentru efectele sale asupra remodelării țesuturilor. [73-75] In vitro, adiponectina suprimă proliferarea și migrația SMC vasculară [76] și in vivo, șoarecii deficienți au acumularea crescută de SMC în pereții vaselor după leziuni vasculare. [77] În plus, șoarecii cu deficit de adiponectină au remodelat cardiac crescut cu supraîncărcare de presiune și o dimensiune mai mare a infarctului după ischemie cardiacă în comparație cu șoareci de tip sălbatic. [74,78] După cum sa menționat mai sus, animalele cu deficit de adiponectină dezvoltă o remodelare vasculară pulmonară mai proeminentă în stabilirea inflamației vasculare pulmonare și descoperiri similare au fost raportate, de asemenea, într-un model de HAP indusă de hipoxie. Aceste descoperiri sugerează un efect general și robust al adiponectinei asupra remodelării arterelor pulmonare. [79]

Mecanismele care mediază acțiunile inhibitoare ale adiponectinei asupra proliferării celulare sunt slab înțelese; cu toate acestea, aceste acțiuni par a fi independente de efectele sale asupra inflamației. [7] Într-un studiu recent, s-a demonstrat că supraexpresia adiponectinei a redus remodelarea vasculară pulmonară într-un model de PAH indus de inflamație, fără a reduce inflamația vasculară. [7] În plus, s-a demonstrat că adiponectina afectează direct mai multe căi de semnalizare în SMC importante pentru proliferarea și creșterea celulară.

Mecanismele de semnalizare intracelulară care reglează fenotipul SMC sunt slab înțelese și implică probabil mai multe cascade de semnalizare diferite. [80] Factorii de creștere, cum ar fi PDGF, EGF și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) stimulează proliferarea SMC parțial prin fosforilarea PKB (AKT1) și efectele asupra căii mTOR, care stimulează creșterea și proliferarea celulelor. [81,82] S-a demonstrat că adiponectina inhibă activarea mediată de factorul de creștere a mTOR prin activarea AMPK. [75,83] În plus, s-a demonstrat că adiponectina se leagă direct de factorii de creștere, modulându-și astfel activitatea, controlându-și biodisponibilitatea la un nivel prereceptor. [76,84] În general, aceste date sugerează că adiponectina poate suprima remodelarea vasculară printr-un set complex de mecanisme.

Adiponectina este un hormon metabolic

Mai multe descoperiri sugerează că metabolismul poate influența patogeneza hipertensiunii pulmonare. Pacienții cu hipertensiune pulmonară au o expresie redusă a PPARγ în plămâni, un receptor care reglează rezistența la adiponectină și insulină. [96] În plus, șoarecii cu o deleție țintită de PPARγ în SMC dezvoltă spontan hipertensiune pulmonară cu muscularizarea arterelor pulmonare distale. [97] Mai mult, șoarecii deficienți de apoE pe o dietă bogată în grăsimi dezvoltă HAP. De asemenea, s-a demonstrat că rezistența la insulină și dislipidemia sunt mai frecvente la femeile cu HAP și că rezistența la insulină a fost asociată cu rezultate mai slabe la acești pacienți. [98]

Adiponectina este un modulator important al metabolismului care duce la îmbunătățirea sensibilității la insulină și la scăderea nivelului de glucoză și de acizi grași liberi în plasmă. Mai exact, adiponectina stimulează β-oxidarea și reglează în jos expresia mediatorilor de sinteză a lipidelor. [99] Mai mult, la modelele animale, expresia ectopică a adiponectinei promovează funcția metabolică independentă de masa corporală. [100] Cel puțin unele dintre efectele benefice ale clasei de medicamente agoniste PPARγ par a fi legate de capacitatea lor de a crește nivelul adiponectinei. [99] De fapt, un studiu recent a demonstrat că efectele cardioprotectoare ale agoniștilor PPARγ depind de capacitatea lor de a crește nivelul adiponectinei. [101] În conformitate cu acest lucru, șoarecii masculi deficienți în apoE, care urmează o dietă bogată în grăsimi, nu reglează adiponectina, dar dezvoltă rezistență la insulină și HAP. [96] Cu toate acestea, șoarecii cu deficiență de apoE de sex feminin pe o dietă bogată în grăsimi au avut niveluri crescute de adiponectină la momentul inițial și nu au dezvoltat rezistență la insulină și au avut mai puțină HAP. Tratamentul acestor șoareci cu agonistul PPARγ rosiglitazonă (care crește nivelurile de adiponectină) atenuează HAP, [96] sugerând că legătura dintre metabolism și HAP poate fi legată parțial de modificările nivelurilor de adiponectină.

CONCLUZIE ȘI IMPLICAȚII CLINICE

Există date în creștere care sugerează că obezitatea poate fi un factor de risc pentru HAP, independent de efectele sale asupra bolilor vasculare sistemice și a sindromului de obezitate-hipoventilație. [102] Deși datele nu susțin un rol primordial pentru obezitate în producerea HAP, datele sugerează că efectele obezității asupra metabolismului și inflamației vasculare ar putea contribui la dezvoltarea remodelării vasculare pulmonare și a HAP. Astfel, este posibil ca pacienții obezi cu HAP din alte cauze să aibă o progresie mai rapidă și o boală mai severă decât pacienții slabi. Mai mult, deoarece HAP este asociat cu o capacitate de efort redusă, mulți pacienți pot deveni obezi peste ore din cauza incapacității de a face mișcare și, prin urmare, ar fi putut accelera boala din cauza efectelor obezității asupra vasculaturii pulmonare. În mod clar, sunt necesare mai multe cercetări cu privire la rolul exact al obezității pe patogeneza PAH.

Având în vedere efectele cunoscute ale adiponectinei asupra inflamației și remodelării vasculare (Fig. 2), se pare că deficitul relativ de adiponectină, așa cum se observă în obezitate, ar putea fi o legătură mecanicistă importantă între obezitate și HAP. Modelele animale demonstrează că adiponectina poate modula inflamația vasculară pulmonară și remodelarea, care apoi influențează direct dezvoltarea PAH. În prezent, nu se cunoaște dacă există un efect similar la oamenii cu HAP, dar datele sugerează că măsurile de creștere a nivelurilor de adiponectină ar putea avea valoare terapeutică la pacienții cu HAP, în special la cei cu obezitate și rezistență la insulină. Trebuie remarcat faptul că o astfel de terapie este deja disponibilă cu clasa de tiazolidinedionă a medicamentelor antidiabetice (cum ar fi pioglitazona), care cresc secreția de adiponectină prin stimularea PPARγ. Pe baza datelor disponibile, un studiu al acestor agenți la pacienții cu HAP cu obezitate poate fi justificat.

Efectele adiponectinei în vasculatura pulmonară.