Omogenizarea dispersiilor solide amorfe preparate prin electrofilare într-o tabletă cu doză mică

ro.waykun.com - Pași pentru a slăbi mâine

Gergő Fülöp

2 Departamentul de chimie și tehnologie organică, Universitatea de tehnologie și economie din Budapesta, Budafoki út 8. 3, H-1103 Budapesta, Ungaria; moc.liamg@5alittahgolab (A.B.); moc.liamg@90szalabsakraf (B.F.); [email protected] (A.F.); uh.emb.tco@bobazs (B.S.); uh.emb.tco@htumed (B.D.); [email protected] (E.B.); uh.emb.liam@isoramg (G.M.)

Attila Balogh

Balazs Farkas

Attila Farkas

Bence Szabó

Balázs Démuth

Enikő Borbás

Zsombor Kristóf Nagy

2 Departamentul de chimie și tehnologie organică, Universitatea de Tehnologie și Economie din Budapesta, Budafoki út 8. 3, H-1103 Budapesta, Ungaria; moc.liamg@5alittahgolab (A.B.); moc.liamg@90szalabsakraf (B.F.); [email protected] (A.F.); uh.emb.tco@bobazs (B.S.); uh.emb.tco@htumed (B.D.); [email protected] (E.B.); uh.emb.liam@isoramg (G.M.)

György Marosi

Abstract

Formulările de tablete cu doze mici au fost produse cu o omogenitate excelentă pe baza fibrelor electrospun încărcate cu medicamente preparate cu un singur ac, precum și cu electrospinning mărit (SNES și HSES). Carvedilolul (CAR), un compus din clasa BCS II, a servit ca model de medicament în timp ce poli (vinilpirolidonă-co-vinil acetat) (PVPVA64) a fost adoptat ca polimer care formează fibre. Imagistica cu microscopie electronică cu scanare (SEM) a fost utilizată pentru a studia morfologia probelor HSES și SNES. Diferite tehnici de omogenizare au fost comparate pentru a maximiza omogenitatea: amestecarea în pungi de plastic și într-un granulator cu forfecare ridicată rezultând amestecarea cu forfecare redusă (LSM) și amestecarea cu forfecare ridicată (HSM). Conținutul medicamentului și omogenitatea tabletelor au fost măsurate prin spectrometrie UV-Vis, rezultatele au relevat fluctuații acceptabile ale dozelor mici, în special cu formulări omogenizate cu HSM. Analiza sită a fost utilizată pe amestecurile finale de pulbere LSM și HSM pentru a elucida diferențele observate între omogenitatea tabletelor. Tabletele care conțin fibre electrospun încărcate cu medicamente au fost, de asemenea, studiate prin cartografierea Raman, demonstrând CAR distribuite uniform în corpus.

1. Introducere

Tabletele sunt în general considerate drept cele mai populare și acceptate forme de dozare în tehnologia farmaceutică. Ușurința lor de fabricare și respectarea ridicată a pacienților le fac o alegere ideală atât pentru industrie, cât și pentru terapeutică [1]. Comprimatele sunt disponibile cu doze cuprinse între foarte mici (micrograme) și foarte mari (1-2 g). În astfel de cazuri extreme, fabricarea devine mai dificilă, ceea ce este valabil mai ales pentru formulările dozate cu micrograme. Manipularea cantităților scăzute de ingrediente farmaceutice active (API) poate duce adesea la scăderea conținutului de medicamente și la valori de deviație standard relativă ridicate (RSD) în loturile finale [2]. Uniformitatea adecvată a conținutului (CU), printre altele, este una dintre cerințele de bază ale tabletelor de către Farmacopeii din întreaga lume [3], asigurând o înaltă calitate și siguranță pentru pacienți.

În ceea ce privește dezvoltarea formulării, dispersiile solide amorfe (ASD) obțin mai multă recunoaștere, deoarece dizolvarea îmbunătățită și biodisponibilitatea pot fi realizate în acest fel [4]. Tehnicile capabile să producă ASD la scară industrială, cum ar fi uscarea prin pulverizare (SD) [5] și extrudarea prin topire la cald (HME) [6] au produs deja formulări aprobate de FDA, cum ar fi Raplixa [7] și NuvaRing [8]. Cu toate acestea, SD necesită, în general, investiții de capital ridicate pentru echipamente și întreținerea acestuia, în timp ce are o eficiență termică redusă datorită volumului mare de aer cald care circulă în camera de uscare [9]. HME funcționează de obicei la temperaturi și mai ridicate, care ar trebui evitate în cazul componentelor termosensibile și nu se aplică pentru formarea ASD în cazul API-urilor cu puncte de topire foarte ridicate [10].

Pe de altă parte, atât SD, cât și HME sunt tehnologii continue, care sunt puternic încurajate de agențiile de reglementare de vârf [11]. Producția continuă are mai multe avantaje față de metodele tradiționale de lot, cum ar fi îmbunătățirea uriașă a productivității, eficiența în timp, consumul redus de energie și o cantitate redusă de deșeuri reale [12]. Începând de astăzi, trei produse au fost produse și aprobate astfel în următoarea ordine cronologică: Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) fabricat de Vertex [13], Prezista (darunavir) produs de Janssen [14] și Symdeko (tezacaftor/ivacaftor și ivacaftor ), de asemenea, dezvoltat de Vertex [15].

Electrospinning (ES) este o metodă unică de a permite producerea ASD dintr-o soluție de polimer sau topitură [16,17]. Aplicarea fibrelor polimerice ES se formează la scara micro și nanometrică prin crearea și alungirea unui jet de fluid electrificat [18]. În comparație cu tehnologiile de producere a ASD menționate anterior, ES funcționează în condiții ambientale rezultând un proces de uscare ușoară la costuri minime [19]. Fibrele electrospun au o suprafață enormă în care API este adesea dispersat molecular într-o matrice de polimeri, producând o dispersie solidă nano-amorfă (NASD) [20,21,22,23]. ES este, de asemenea, investigat în diverse scopuri biomedicale pentru avantajele sale în livrarea controlată [24,25,26,27], ingineria țesuturilor [28,29], pansamentul rănilor, imobilizarea enzimelor și livrarea de medicamente [30].

În ceea ce privește producția de nanofibre mărită, tehnologia de înaltă viteză de electrospinning (HSES) are capacitatea de a produce aproximativ jumătate de kg de produs pe oră [31] în conformitate cu liniile directoare industriale, în timp ce tehnica tradițională de electrospinning cu un singur ac (SNES) poate doar produce cel puțin câteva grame pe oră [32,33]. HSES realizează această creștere a puterii prin combinarea generării de jeturi rotaționale electrostatice și de mare viteză [34,35]. Există, de asemenea, alte metode alternative, cum ar fi girația sub presiune [36], girația prin perfuzie [37] și girația prin infuzie cuplată sub presiune [38], care au demonstrat capacitatea creșterii producției de nanofibre. Cele mai recente rezultate și posibilele lor implicații viitoare sunt reunite într-un articol de recenzie [39].

Tabletarea materialelor nanofibre electrospun este un concept destul de nou, astfel încât doar câteva studii au fost raportate pentru a aborda acest domeniu [40,41,42]. Cu toate acestea, nu există nicio publicație care să trateze provocările de omogenitate din formularea tabletelor. Pe baza experiențelor noastre anterioare, acest lucru poate fi atribuit în principal preocupărilor privind fluiditatea în timpul procesării în aval a materialului ES. Mai mult, asigurarea omogenității și, prin urmare, un CU adecvat poate fi o ordine ridicată atunci când sunt necesare doze foarte mici, în special în cazul tabletelor pe bază de fibre electrospun [43].

Pentru a produce tablete pe bază de ES la scară industrială la orice doză, caracteristicile de omogenizare trebuie să fie mai bine înțelese și puse în aplicare. Această lucrare a vizat dezvoltarea unei tehnologii adecvate pentru a furniza tablete cu doze mici, cu omogenitate adecvată, conținând substanțe electrospun preparate printr-un proces industrial HSES. În acest scop, o tehnologie de compresie directă (DC) a fost intenționată să fie aplicată împreună cu tabletarea industrială printr-o presă rotativă pentru tablete. A fost selectat un sistem model care conține carvedilol (CAR, Figura 1), un medicament antihipertensiv și PVPVA64, un copolimer ca agent de formare a matricei (medicamentul model a fost selectat din motive analitice, nu pentru nicio relevanță biologică la o concentrație atât de scăzută).

Popular

Citesc acum

Omogenizarea dispersiilor solide amorfe preparate prin electrofilare în formularea tabletelor cu doză mică