XenoGesis este un CRO pre-clinic cu sediul în Nottingham, Marea Britanie, care oferă studii experimentale in vitro și in vivo DMPK/ADME, bioanaliză și farmacologie, alături de modelarea PK bazată fiziologic, PK umană și predicția dozei. Această discuție s-a axat pe patru domenii cheie în care se fac greșeli adesea:

adme

  • Ce rost are optimizarea clearance-ului in vitro?
  • Importanța concentrației nelegate de medicamente
  • Biodisponibilitatea este cheia dezvoltării unui medicament
  • DMPK este o componentă esențială a unui program integrat de descoperire a medicamentelor, nu un gând după gând

Ce rost are optimizarea clearance-ului in vitro (CLint)?

Clearance-ul intrinsec nu este întotdeauna văzut ca o metodă care merită optimizată din mai multe motive. De multe ori se observă o corelație slabă între clearance-ul CLint vs in vivo și, ca rezultat, testul nu este întotdeauna utilizat.

Știința de bază poate fi aplicată pentru a îmbunătăți corelațiile pe un grafic, se poate aplica modelul bine agitat, corectând totul la CLint nelegat și pentru legarea proteinelor plasmatice. Dacă acest lucru relevă valori aberante cu predicții semnificative sub sau peste, acestea pot fi apoi investigate în continuare.

Se poate utiliza un test standard de hepatocite care măsoară pierderea de compus datorită metabolismului. Cu toate acestea, CLint total care apare in vivo ar trebui să ia în considerare diferiții parametri de eliminare - metabolismul hepatic, absorbția hepatică și clearance-ul renal.

Un test standard de absorbție hepatică și un test care măsoară pierderea din mass-media numai pentru medicamente precum statinele, pot fi mult mai predictive pentru eliminare.

Testele la XenoGesis sunt optimizate pentru a oferi maximul CLint și corelații mai precise cu datele in vivo decât datele date în literatură.

Legarea proteinelor plasmatice - importanța înțelegerii concentrației nelegate a medicamentului

Ipoteza medicamentului liber afirmă că numai concentrația medicamentului liber (nelegat) la un receptor este responsabilă pentru eficacitate. În absența transportului activ, la starea de echilibru, un compus permeabil va avea aceeași concentrație nelegată pe ambele părți ale unei membrane celulare. În aceste condiții, concentrația de compus liber la receptor în țesutul țintă va fi de așteptat să fie echivalentă cu concentrația nelegată în sânge.

Pentru a măsura concentrația gratuită de medicament, trebuie să puteți măsura cantitatea de medicament legată nespecific de plasmă. Legarea proteinelor plasmatice nu poate fi optimizată, trebuie doar cunoscută.

Măsurătorile PPB sunt importante pentru a transpune datele in vitro în in vivo pentru IVIVE și ar trebui comparate între specii. Măsurătorile PPB trebuie luate la aceeași specie de animale ca PK/eficacitate și tox. datele, deoarece diferențele pot fi semnificative.

Biodisponibilitate - cheia dezvoltării unui medicament

Măsurătorile de biodisponibilitate sunt utilizate pentru a determina amploarea și rata la care compusul, atunci când este administrat oral, este absorbit și fracția care intră în circulația sistemică. Metabolismul și absorbția contribuie la biodisponibilitate, deci în mod ideal căutați să dezvoltați un compus care este ușor absorbit cu un clearance hepatic scăzut. Strategiile de formulare se concentrează pe creșterea fracției care este absorbită. Formulările nu pot modula cantitatea de medicament care este metabolizată de ficat. Deoarece aceasta este o caracteristică intrinsecă a medicamentului, este esențial ca clearance-ul hepatic să fie măsurat, permițând eliminarea compușilor care au o rată de clearance intrinsecă ridicată, ceea ce duce la un nivel inadecvat de expunere la medicament, înainte de selectarea unui medicament candidat.

Influența DMPK asupra descoperirii medicamentelor

Metabolismul și farmacocinetica medicamentelor (DMPK) este un proces integrat și problemele ar trebui identificate și abordate la începutul procesului de descoperire a medicamentelor. Evaluarea ar trebui să includă o evaluare a structurii, biodisponibilității, predicția PK umană și a dozei și evaluarea riscului de interacțiune medicament. Cu un set de date robust, influența DMPK ar trebui să se extindă până la studiile clinice de fază IIa. În acest fel, activul este pregătit pentru due diligence de către marile companii farmaceutice/partenere și oportunități de dezvoltare.

Acest articol se bazează pe discursul lui Richard din seria de seminarii web MDC Connects. Urmăriți sesiunea la care a participat Richard - Optimizarea compusului: