Afilieri

  • 1 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia. Adresa electronică: [email protected].
  • 2 P.D. Institutul Patel de Științe Aplicate, Universitatea Charotar de Știință și Tehnologie, Gujarat, India.
  • 3 Microbiologie și imunologie, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 4 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 5 Atlanta VA Medical Center, Decatur, Georgia.
  • 6 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Yerkes National Primate Center, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia.
  • 7 Departamentul de patologie și medicină de laborator, Yerkes National Primate Center, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 8 Departamentul de Cardiologie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China; Institutul de cercetare cardiovasculară, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China.
  • 9 Departamentul de Gastroenterologie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China.
  • 10 Departamentul de patologie, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan.
  • 11 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia. Adresa electronică: [email protected].

  • PMID: 27342212
  • PMCID: PMC5037035
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.06.022
Articol PMC gratuit

Autori

Afilieri

  • 1 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia. Adresa electronică: [email protected].
  • 2 P.D. Institutul Patel de Științe Aplicate, Universitatea Charotar de Știință și Tehnologie, Gujarat, India.
  • 3 Microbiologie și imunologie, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 4 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 5 Atlanta VA Medical Center, Decatur, Georgia.
  • 6 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Yerkes National Primate Center, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia.
  • 7 Departamentul de patologie și medicină de laborator, Yerkes National Primate Center, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia.
  • 8 Departamentul de Cardiologie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China; Institutul de cercetare cardiovasculară, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China.
  • 9 Departamentul de Gastroenterologie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan, China.
  • 10 Departamentul de patologie, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan.
  • 11 Divizia de Boli Digestive, Departamentul de Medicină, Centrul Național de Primate Yerkes, Universitatea Emory, Atlanta, Georgia; Centrul Medical Atlanta VA, Decatur, Georgia. Adresa electronică: [email protected].

Abstract

Context și obiective: Există dovezi din studiile clinice că permeabilitatea epitelială intestinală compromisă contribuie la dezvoltarea steatohepatitei nealcoolice (NASH), dar mecanismele exacte nu sunt clare. Șoarecii cu perturbare a genei (F11r) care codifică molecula de adeziune joncțională A (JAM-A) prezintă defecte ale permeabilității epiteliale intestinale. Am folosit acești șoareci pentru a studia modul în care perturbarea barierei epiteliale intestinale contribuie la NASH.

pierderea

Metode: Șoarecii masculi C57BL/6 (martor) sau F11r (-/-) au fost hrăniți cu o dietă normală sau o dietă bogată în grăsimi saturate, fructoză și colesterol (HFCD) timp de 8 săptămâni. Țesuturile hepatice și intestinale au fost colectate și analizate prin histologie, reacție în lanț cantitativă a polimerazei cu transcripție inversă și citometrie în flux. Permeabilitatea epitelială intestinală a fost evaluată la șoareci prin măsurarea permeabilității la dextranul marcat fluorescent. Microbiota intestinală a fost analizată folosind secvențierea ARN ribozomală 16S. De asemenea, am analizat specimene de biopsie de la colonii proximali a 30 de pacienți cu boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și 19 subiecți fără NAFLD (martori) supuși colonoscopiei de supraveghere.

Rezultate: Șoarecii F11r (-/-) hrăniți cu HFCD, dar nu și cu o dietă normală, au dezvoltat caracteristici histologice și patologice ale NASH severă, inclusiv steatoză, inflamație lobulară, balonare hepatocelulară și fibroză, în timp ce șoarecii de control hrăniți cu HFCD au dezvoltat doar steatoză modestă. Interesant, nu au existat diferențe în greutatea corporală, raportul dintre greutatea ficatului: greutatea corporală sau homeostazia glucozei între șoarecii martor și F11r (-/-) hrăniți cu HFCD. La acești șoareci, leziunile hepatice au fost asociate cu creșteri semnificative ale inflamației mucoasei, întreruperea joncțiunii strânse și permeabilitatea epitelială intestinală la endotoxinele bacteriene, comparativ cu șoarecii martor sau șoarecii F11r (-/-) hrăniți cu o dietă normală. HFCD a dus la o creștere semnificativă a taxonilor microbieni inflamatori la șoarecii F11r (-/-), comparativ cu șoarecii martor. Administrarea de antibiotice orale sau sechestrarea endotoxinelor bacteriene cu clorhidrat de sevelamer a redus inflamația mucoasei și a restabilit histologia normală a ficatului la șoarecii F11r (-/-) hrăniți cu HFCD. Nivelurile de proteine ​​și transcripție ale JAM-A au fost semnificativ mai mici în mucoasa intestinală a pacienților cu NAFLD decât fără NAFLD; scăderea expresiei JAM-A corelată cu creșterea inflamației mucoasei.

Concluzii: Șoarecii cu defecte ale permeabilității epiteliale intestinale dezvoltă steatohepatită mai severă după un HFCD decât șoarecii de control, iar țesuturile colonului de la pacienții cu NAFLD au niveluri mai scăzute de JAM-A și niveluri mai mari de inflamație decât subiecții fără NAFLD. Aceste descoperiri indică faptul că funcția de barieră epitelială intestinală și disbioza microbiană contribuie la dezvoltarea NASH. Restabilirea integrității barierei intestinale și manipularea microbiotei intestinale ar putea fi dezvoltate ca strategii terapeutice pentru pacienții cu NASH.

Cuvinte cheie: Translocare bacteriană; Claudin-4; Occludin.

Declarație privind conflictul de interese

Toți autorii nu declară interese conflictuale.