Abstract

Introducere

Obezitatea este cauzată de ingerarea a mai multă energie decât a consumat pe o perioadă lungă de timp. Cu toate acestea, mecanismele implicate în reglarea aportului alimentar sunt complexe și nu sunt pe deplin înțelese. Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că circuitele neuronale implicate în căile de recompensă și motivație, studiate în mod obișnuit în contextul dependenței, interacționează cu zonele clasice ale creierului de reglare homeostatică pentru a provoca hiperfagie hedonică și a contribui la dezvoltarea obezității (1). Datele din mai multe studii care au implicat RMN funcțional dependent de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) au arătat că consumul de alimente generează un răspuns BOLD mai mic în striatul dorsal la subiecții cu obezitate decât cei slabi (2,3), probabil mediat de reducerea striatului funcționarea dopaminergică.

preferințele

Sistemul de dopamină joacă un rol critic în medierea efectelor satisfăcătoare ale ingestiei de alimente și astfel influențează comportamentul de ingestie. De exemplu, rozătoarele cu deficit de dopamină încetează să mai mănânce și mor de foame, dar aceste animale pot fi salvate prin restabilirea semnalizării dopaminei fie sistemic (4), fie în striatul dorsal, dar nu ventral (5). Organizarea conservatorie evolutivă a striatului servește, parțial, la codificarea și reglarea diferențială a valorii hedonice a gustului pur și simplu al gustului în striatul ventral și a efectelor recompensante postestive ale zahărului în striatul dorsal (6).

O preferință sporită pentru dulceață intensă este înnăscută și un semn distinctiv al tinereții (7). Cu toate acestea, de la sfârșitul adolescenței până la maturitate, preferința pentru dulceață scade atât la rozătoare (8), cât și la oameni (7.9-11). În plus, datele din studiile efectuate pe modele de rozătoare demonstrează că scăderea preferinței pentru dulceață este atenuată de obezitate (8). Nu sunt cunoscute mecanismele responsabile de scăderea legată de vârstă a preferinței de dulceață și de modificarea preferinței de dulceață asociată cu obezitatea (12). Scopul principal al acestui studiu a fost de a testa ipoteza că scăderea legată de vârstă a preferințelor dulci este direct legată de scăderea legată de vârstă a receptorilor striatali D2 (D2R) și că această relație este modificată la persoanele cu obezitate.

Proiectare și metode de cercetare

Participanți

Douăzeci și patru de subiecți cu obezitate (IMC ≥30,0 kg/m 2) și 20 de subiecți fără obezitate (IMC 2) cu vârste cuprinse între 18 și 40 de ani (Tabelul 1) au acordat consimțământul scris și au participat la acest studiu, care a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a Școlii de Medicină a Universității Washington din St. Louis. Datele selectate de la acești subiecți au fost raportate anterior (13-15). Subiecții potențiali au finalizat o evaluare medicală cuprinzătoare care a inclus un test oral de toleranță la glucoză (OGTT); cei care aveau diabet, fumau tutun, luau medicamente care afectează funcția dopaminei, aveau un coeficient de inteligență. Vedeți acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Testarea gustului

Următoarele teste au fost efectuate la aproximativ 1 oră după ce subiecții au finalizat OGTT și au consumat o gustare ușoară standardizată.

Percepția intensității zaharozei

Pentru a ne asigura că diferențele de preferințe nu au fost confundate cu diferențele în percepția puterii stimulilor, am determinat percepția subiecților cu privire la intensitatea gustului dulce pe o gamă de concentrații de zaharoză utilizând scala de mărime a etichetei generale (16), așa cum s-a descris anterior (17).

Preferințe zaharoză

Pentru a determina intensitatea de dulceață a celor mai preferați subiecți, am folosit procedura de urmărire Monell din două serii, cu alegere forțată (11). Subiecților li s-au prezentat perechi de soluții care diferă în concentrația de zaharoză (3% -36% g/v), iar preferințele au fost determinate așa cum s-a descris anterior (11,17).

Tomografie cu emisie de pozitroni și achiziție și analize RMN

La o vizită separată, în medie 13,9 zile (SD 17,1) după testarea gustului, subiecții au fost supuși RMN funcțional și tomografie cu emisie de pozitroni 2-h (PET). Metodele pentru sinteza (N- [11 C] metil) benperidol ([11 C] NMB), RMN și achiziții de scanare PET și preprocesare au fost descrise anterior (13,14). Fiecare participant a primit o perfuzie intravenoasă cu un radioligand selectiv D2R nesensibil la dopamina endogenă, [11 C] NMB (6,4-18,1 mCi) timp de 20 de secunde. [11 C] Puritatea NMB a fost ≥96%, iar activitatea specifică a fost ≥ 1,066 Ci/mmol (39 TBq/mmol). Scanările PET au fost făcute cu tomograful Siemens/CTI ECAT EXACT HR + (18). Datele privind emisiile au fost colectate în modul 3D timp de 2 ore cu un total de 30 de cadre: 3 × 1 min, 4 × 2 min, 3 × 3 min și 20 × 5 min. Rezoluția spațială transaxială și axială la centrul feliei este de 4,3 mm și lățime totală de 4,1 mm la jumătate maximă în modul 3D.

Metodele pentru regiunile noastre de analiză bazată pe interese sunt descrise anterior (13,14). Am folosit FreeSurfer pentru segmentarea regiunilor striatale (19). Pentru a limita comparațiile multiple, am calculat în medie legarea specifică D2R (potențial de legare nedisplacabil [BPND]) în emisferele stânga și dreapta pentru fiecare regiune de interes. Valorile putamen și caudate D2R BPND au fost calculate pentru a obține un BPND striatal dorsal compozit, iar nucleul accumbens D2R BPND a fost utilizat pentru a determina BPND striatal ventral. Regiunea creierului mediu a ecoului gradient rapid pregătit de magnetizare a fiecărui individ a fost urmărită așa cum s-a descris anterior (13).

Analize statistice

Semnificația statistică a valorilor între grupuri a fost evaluată utilizând testul Pearson χ 2 sau testul nepereche, după caz, și diferențele de percepție a intensității dulceaței între grupuri au fost evaluate utilizând un ANOVA mixt. Am folosit modele de regresie liniară separate pentru striatul dorsal și ventral pentru a analiza capacitatea vârstei și D2R BPND de a prezice preferințele zaharozei. Vârsta × grupul și D2R BPND × interacțiunile grupului au fost incluse în model pentru a testa ipoteza că grupul a afectat puterea relațiilor dintre principalii factori. Analizele au fost repetate folosind rasa și sexul ca covariabile în etapa 1 a modelelor ierarhice de regresie multiplă liniară. Datele din tabele și figuri sunt prezentate ca medie ± SD, cu excepția cazului în care se indică altfel.

Rezultate

Caracteristicile subiectului

Subiecții cu și fără obezitate nu au diferit semnificativ în ceea ce privește vârsta, înălțimea, anii de educație, sexul sau distribuția raselor, dar subiecții cu obezitate au avut concentrații plasmatice mai mari de glucoză și insulină și au fost mai rezistente la insulină, după cum indică HOMA al scorului de rezistență la insulină. . După cum sa raportat anterior (15), ambele grupuri au avut BPND striatal similar (Tabelul 1). Cu excepția a doi participanți care erau supraponderali (IMC 25,9 și 25,1 kg/m 2), toți ceilalți subiecți din grupul fără obezitate aveau greutate normală (IMC 18,6-24,6 kg/m 2). Doi dintre cei 24 de subiecți cu obezitate au fost excluși din analize, deoarece testarea preferințelor lor la zaharoză nu a fost fiabilă, iar un subiect fără obezitate a fost exclus, deoarece preferința sa la zaharoză a fost cu peste 2 SD peste media grupului și percepția sa de dulceață a fost clar marcată.

Testarea gustului dulce

Preferințele zaharozei (P = 0,41) (Fig. 1A) și percepția intensității dulceaței au fost similare între grupuri (grupul × interacțiunea concentrației zaharozei P = 0,37) (Fig. 1B).

Preferințele zaharozei (A) și dulceața percepută a concentrațiilor crescânde de zaharoză (0%, 3%, 12% și 36% g/v) (B) nu diferă între subiecții fără și cu obezitate. Ambele grupuri au perceput în mod similar creșterea progresivă a intensității dulceaței odată cu creșterea concentrațiilor de zaharoză (P 2 = 0,32, F4,36 = 4,32, P 2 = 0,28; F4,36 = 3,53; P = 0,02; interacțiunea ventrală D2R BPND × a avut un P = 0,03 interacțiunea vârstă × grup a avut un P = 0,06). A existat o relație liniară negativă între preferințele de vârstă și zaharoză și între preferințele D2R BPND dorsale și ventrale și preferințele zaharozei la subiecții fără obezitate; vârsta și dorsal striatal D2R BPND au reprezentat 52% (Fig. 2A și B), iar vârsta și ventralul striatal D2R BPND au reprezentat 40% (Fig. 3A și B) din diferențele individuale în preferințele zaharozei. Aceste asociații au rămas semnificative atunci când controlează rasa și sexul într-un model de regresie ierarhică. În contrast, nu au existat relații semnificative între preferințele de vârstă și zaharoză (figurile 2C și 3C) sau între preferințele D2R BPND și preferințele zaharozei (figurile 2D și 3D) la subiecții cu obezitate.

Preferințele pentru concentrații mai mari de zaharoză au fost legate de vârsta mai mică (A) și de D2R BPND (B) striatal dorsal inferior (B) la subiecți fără obezitate (simboluri deschise). Împreună, vârsta și striatul dorsal D2R BPND au reprezentat 52% din diferențele individuale în preferințele zaharozei. În schimb, preferințele zaharozei nu s-au asociat cu vârsta (C) sau cu striatul dorsal D2R BPND (D) la subiecții cu obezitate (simboluri închise). Punctele de date sunt reziduuri standardizate ale corelațiilor parțiale după controlul D2R BPND în panourile A și C și după controlul vârstei în panourile B și D.

Preferințele pentru concentrații mai mari de zaharoză au fost legate de vârsta mai mică (A) și nucleul accumbens inferior (striatul ventral) D2R BPND (B) la subiecții fără obezitate (simboluri deschise). Împreună, vârsta și ventralul striatal D2R BPND au reprezentat 40% din diferențele individuale în preferințele zaharozei. În schimb, preferințele zaharozei nu s-au asociat cu vârsta (C) sau cu ventral striatal D2R BPND (D) la subiecții cu obezitate (simboluri închise). Punctele de date sunt reziduuri standardizate ale corelațiilor parțiale după controlul D2R BPND în panourile A și C și după controlul vârstei în panourile B și D.

Discuţie

Principalele constatări ale acestui studiu sunt că subiecții cu obezitate nu au asocieri normale între preferințele de vârstă și zaharoză și între preferințele striatale D2R BPND și de zaharoză. În plus, scăderea legată de vârstă a D2R BPND nu este direct legată de scăderea legată de vârstă a preferințelor zaharozei. În schimb, preferința scăzută a zaharozei la subiecții fără obezitate este legată atât de creșterea D2R BPND striatală, cât și de vârsta mai mare, explicând până la 52% din varianța individuală a preferinței zaharoză.

Mai multe studii de cercetare au încercat să determine dacă subiecții cu obezitate au răspuns la dulceață diferit de subiecții fără obezitate, cu rezultate contradictorii (16). Perturbarea la subiecții cu obezitate a binecunoscutului declin legat de vârstă al preferinței zaharozei sugerează că vârsta ar putea fi un factor important care să contribuie la inconsecvență în literatura preferințelor de dulceață în obezitate. Adică, diferențele pot fi neglijabile atunci când preferințele zaharozei sunt măsurate la vârsta adultă tânără, așa cum am constatat, dar pot deveni mai evidente la populațiile mai în vârstă. Considerația de vârstă se poate aplica și diferențelor D2R; cu toate acestea, în aceeași populație, nu am raportat diferențe D2R între grupurile cu și fără obezitate (13).

Descoperirile noastre la subiecți fără obezitate susțin scăderea cunoscută a preferințelor dulci legate de vârstă (7,9,11), dar nu ajută la explicarea mecanismului (mecanismelor) care stau la baza unei astfel de schimbări de dezvoltare. Un studiu anterior efectuat pe copii cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani a constatat că preferințele pentru concentrații ridicate față de concentrațiile mici de zaharoză legate de cantitățile diferențiale ale unui biomarker al creșterii osoase în urină, sugerând că modificările biochimice care controlează creșterea liniară mediază modificările de dezvoltare ale preferințelor privind zahărul (10). ). Asocierea negativă puternică dintre preferințele de vârstă și zaharoză găsite la subiecții noibezi, care aveau între 20 și 40 de ani și probabil și-au finalizat creșterea lor liniară, sugerează că un alt mecanism, încă necunoscut, contribuie la modificările legate de vârstă ale zaharozei preferințe și că acest mecanism este perturbat în obezitate.

Studiul nostru are câteva limitări importante. Este posibil ca rezultatele noastre să fi fost influențate de diferențele de rasă între grupuri și de majoritatea femeilor din ambele grupuri, deoarece oamenii de origine afro-americană preferă în general concentrații mai mari de zaharoză decât persoanele de origine caucaziană (9) și ar putea exista sex- variații legate de percepția gustului (24). Cu toate acestea, semnificația statistică a relațiilor dintre oricare dintre măsurile noastre de rezultat nu se schimbă atunci când se utilizează analize statistice care controlează rasa și sexul. Prin urmare, este puțin probabil ca rasa sau sexul să ne fi influențat semnificativ concluziile. În plus, nu putem exclude posibilitatea ca variațiile legate de hormonul gonadal în percepția gustului (24) să ne afecteze rezultatele, deoarece nu am măsurat concentrațiile hormonului plasmatic și nu am controlat pentru faza ciclului menstrual. În cele din urmă, aceste rezultate vor necesita replicare din cauza naturii noi a descoperirilor noastre și a micului eșantion pe care se bazează.

În rezumat, atât D2R BPND striatal cât și vârsta sunt corelate negativ cu preferințele zaharozei la subiecții fără obezitate, dar aceste asociații sunt absente la subiecții cu obezitate. Datele noastre sugerează că scăderea legată de vârstă a D2R nu este direct legată de scăderea legată de vârstă a preferințelor de dulceață, sugerând că sunt implicate alte mecanisme încă necunoscute și că aceste mecanisme sunt perturbate în obezitate.

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii îi mulțumesc Johannei Sonnenschein pentru asistență tehnică la testul senzorial; Samantha Ranck și Emily Bihun pentru asistență în recrutarea studiilor și colectarea datelor; Heather Lugar, Jerrell Rutlin, Jonathan Koller și Johanna Hartlein pentru ajutor în scanarea participanților și prelucrarea datelor (toate Facultatea de Medicină a Universității Washington din St. Louis); și subiecții studiului pentru participarea lor.

Finanțarea. Această lucrare a fost susținută de Institutele Naționale de Sănătate (R01 DK085575, P30 DK056341 și Premiul pentru Științe Clinice și Translaționale UL1 TR000448).

Dualitatea interesului. Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.