Au fost descoperite noi roluri ale autofagiei în reînnoirea și diferențierea celulelor stem

Procesul de autoalimentare în celulele stem embrionare cunoscut sub numele de autofagie mediată prin chaperonă (CMA) și un metabolit înrudit poate servi ca noi ținte terapeutice promițătoare pentru repararea sau regenerarea celulelor și organelor deteriorate, arată cercetătorii Penn Medicine într-un nou studiu publicat online în Science.

autoconsum

Corpurile umane conțin peste 200 de tipuri diferite de celule specializate. Toate acestea pot fi derivate din celule stem embrionare (ES), care se reînnoiesc fără încetare, păstrând în același timp capacitatea de a se diferenția în orice tip de celulă la animalele adulte, o stare cunoscută sub numele de pluripotență. Cercetătorii au știut că metabolismul celulelor joacă un rol în acest proces; cu toate acestea, nu era clar cum funcționează cablajul intern al celulelor pentru a păstra acea stare și pentru a decide în cele din urmă soarta celulelor stem.

Noul studiu preclinic, pentru prima dată, arată cum celulele stem mențin CMA la niveluri scăzute pentru a promova auto-reînnoirea și, atunci când celula stem este gata, oprește suprimarea pentru a spori CMA, printre alte activități, și diferențiază în celule specializate.

„Este o descoperire interesantă în domeniul biologiei celulelor stem și pentru cercetătorii care doresc să dezvolte terapii pentru regenerarea țesuturilor sau a organelor”, a declarat autorul principal Xiaolu Yang, dr., Profesor de biologie a cancerului la Abramson Family Cancer Research Institute la Școala Perelman. de Medicină la Universitatea din Pennsylvania. „Dezvăluim două modalități noi de a manipula potențial auto-reînnoirea și diferențierea celulelor stem: CMA și un metabolit, cunoscut sub numele de alfa-cetoglutarat, care este reglementat de CMA. Intervenția rațională sau ghidarea acestor funcții ar putea fi o modalitate puternică de creștere a eficiența abordărilor medicinei regenerative. "

Autofagia este un mecanism de consum de celule necesar pentru supraviețuirea și funcționarea majorității organismelor vii. Atunci când celulele se auto-mănâncă, materialele intracelulare sunt livrate lizozomilor, care sunt organite care ajută la descompunerea acestor materiale. Există câteva forme de autofagie. Cu toate acestea, spre deosebire de alte forme, care sunt prezente în toate celulele eucariote, CMA este unic mamiferelor. Până în prezent, rolul fiziologic al CMA rămâne neclar.

Folosind tehnici de laborator metabolomice și genetice pe celulele stem embrionare ale șoarecilor, cercetătorii au căutat să înțeleagă mai bine schimbările semnificative care au avut loc în timpul stării lor pluripotente și diferențierea ulterioară.

Ei au descoperit că activitatea CMA este menținută la minimum datorită a doi factori celulari critici pentru pluripotență - Oct4 și Sox2 - care suprimă o genă cunoscută sub numele de LAMP2A, care oferă instrucțiuni pentru a face necesară o proteină numită proteină membranară asociată lizozomală-2 necesară în CMA. Cercetătorii au descoperit că activitatea CMA minimă permite celulelor stem să mențină niveluri ridicate de alfa-cetoglutarat, un metabolit care este crucial pentru întărirea stării pluripotente a unei celule.

Când este momentul diferențierii, celulele încep să regleze CMA din cauza reducerii în Oct4 și Sox2. Activitatea CMA crescută duce la degradarea enzimelor cheie responsabile de producerea alfa-cetoglutaratului. Acest lucru duce la o reducere a nivelurilor de alfa-cetoglutarat, precum și la creșterea altor activități celulare pentru a promova diferențierea. Aceste descoperiri arată că CMA și alfa-cetoglutaratul dictează soarta celulelor stem embrionare.

Celulele stem embrionare sunt adesea numite pluripotente datorită capacității lor remarcabile de a da naștere fiecărui tip de celulă din corp, cu excepția placentei și a cordonului ombilical. Celulele stem embrionare nu numai că oferă un sistem superb pentru a studia dezvoltarea timpurie a mamiferelor, dar au și o mare promisiune pentru terapiile regenerative pentru tratarea diverselor tulburări umane. Dezvoltarea terapiilor cu medicină regenerativă bazată pe celule stem a crescut rapid în ultimul deceniu, cu mai multe abordări din studii arătate pentru a repara țesutul cardiac deteriorat, a înlocui celulele în transplantul de organe solide și, în unele cazuri, pentru a aborda tulburările neurologice.

„Acest rol recent descoperit al autofagiei în celula stem este începutul unor investigații suplimentare care ar putea duce la cercetătorii și medicii-oameni de știință la terapii mai bune pentru tratarea diferitelor tulburări”, a spus Yang.