• Abstract
  • Sfat de bază
  • Articol complet (PDF)
  • Articol complet (WORD)
  • Articol complet (HTML)
  • PubMed Central
  • PubMed
  • CrossRef
  • Google Scholar
  • Articole similare (111)
  • Cronologia proceselor de publicare a articolelor (0)
  • Urmărirea calității articolului (0)

  • Articol complet (HTML) (38)
  • Articol complet (PDF) (12)

Tipul de bază: În această mini-revizuire, rezumăm aspecte recente privind țesutul adipos subcutanat obez, cu accent pe capacitățile adipogene și secretorii ale celulelor stem adipoase. În special, discutăm cum apariția obezității și pierderea în greutate ar putea modifica proprietățile celulelor stem și consecințele utilizării celulelor stem derivate din adipoză în medicina regenerativă. Rezultatele noastre anterioare relevă faptul că, după o pierdere masivă în greutate ulterioară intervenției chirurgicale bariatrice, celulele stem păstrează o memorie adipogenă pe lângă o predominanță a vaselor de sânge mai mari în țesutul adipos subcutanat. Micromediul inflamator al țesutului adipos subcutanat găsit la pacienții obezi și chiar și pierderea masivă în greutate ar putea modifica fenotipul celulelor stem derivate din țesutul adipos la o stare nesănătoasă.

pierderea

  • Citare: Baptista LS, Silva KR, Borojevic R. Obezitatea și pierderea în greutate ar putea modifica proprietățile celulelor stem adipoase? World J Stem Cells 2015; 7 (1): 165-173
  • URL:https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v7/i1/165.htm
  • DOI:https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v7.i1.165

Descoperirea că țesutul adipos reprezintă o sursă interesantă de celule stem multipotente a condus la numeroase studii care explorează potențialul lor clinic în terapiile bazate pe celule. Progresele recente în înțelegerea capacității secretoare a țesutului adipos și a rolului adipokinelor în dezvoltarea obezității și a tulburărilor asociate au adăugat o nouă dimensiune biologiei țesutului adipos în stări normale și bolnave. În prezenta mini-revizuire, vom rezuma diferite aspecte ale celulelor stem ale țesutului adipos și rolul acestor celule în țesutul adipos subcutanat obez. În plus, discutăm despre modul în care apariția obezității și pierderea în greutate după intervenția chirurgicală bariatrică ar putea modifica proprietățile celulelor stem derivate din adipoză și consecințele utilizării acestor celule în medicina regenerativă.

Țesutul adipos alb este extrem de complex și este compus din diferite tipuri de celule care interacționează dinamic între ele prin secreția de adipokine, inclusiv hormoni, citokine și chemokine. Acest țesut este acum recunoscut ca fiind echivalent cu un organ endocrin [1]. Țesutul adipos alb este împărțit în principal în două depozite de grăsime: intern sau visceral și subcutanat. La om a fost propusă o contribuție majoră a țesutului adipos visceral la dezvoltarea rezistenței la insulină și la complicațiile cardio-metabolice la obezitate [2]. Diferențele observate între țesuturile adipose viscerale și subcutanate sunt susținute de studii care arată că depozitele de grăsime viscerală și subcutanată prezintă profiluri de exprimare diferențiată a genelor [3]. Un studiu recent a sugerat o origine embrionară comună din celulele mesoteliului și derivate din mezoteliu pentru până la șase depozite interne de grăsime, dar nu și pentru depozitul de grăsime subcutanat [4] .

Țesuturile adipoase viscerale și subcutanate își pot modifica semnificativ masa în funcție de cantitatea de trigliceride depozitate în adipocite, cu toate acestea este mai evidentă în țesuturile adipoase subcutanate. Unii autori presupun că depozitul de grăsime viscerală este asociat cu sindroame metabolice, în timp ce grăsimea subcutanată are o funcție tampon metabolică, ceea ce înseamnă că o creștere a depozitului de grăsime subcutanată în prezența unui echilibru caloric pozitiv este protectoare [3, 5]. Cu toate acestea, în timpul dezvoltării obezității, creșterea enormă a masei de grăsime subcutanată are ca rezultat un țesut disfuncțional. Homeostazia țesuturilor este perturbată din cauza hipertrofiei adipocitelor, scăderii adipogenezei și angiogenezei [6] .

Conținutul celular al țesutului adipos subcutanat include o populație majoră de celule specializate, adipocite și o fracție vasculară stromală (SVF) compusă din preadipocite, pericite sau celule stem multipotente, perete vascular și celule endoteliale, macrofage [7], limfocite [8] ], eozinofile [9], neutrofile [10], mastocite [11] și celule progenitoare hematopoietice [12]. S-a propus inițial că hipertrofia adipocitelor este principalul mecanism prin care se extinde țesutul adipos subcutanat. Cu toate acestea, hiperplazia adipocitelor contribuie și la extinderea țesuturilor prin activarea celulelor stem multipotente, ducând la generarea de noi celule pentru a susține cererea de depozitare a grăsimilor [13, 14]. Prin urmare, capacitatea de a se extinde dinamic sau de a se micșora de-a lungul vieții adulte este mediată de adipocite, preadipocite și celule multipotente cu o capacitate regenerativă.

Acumularea de lipide nu este singurul factor declanșator pentru dezvoltarea obezității. Una dintre cele mai importante descoperiri în ceea ce privește dezvoltarea obezității a fost descrierea stabilirii unei stări inflamatorii caracterizată printr-o creștere a nivelului citokinelor inflamatorii locale și sistemice și a infiltrării macrofagelor în țesutul adipos subcutanat [15-18]. În plus, disfuncția reticulului endoplasmatic este dată ca dovadă a stresului adipocitar [19], jucând un rol de reglare ascendentă în scenariul inflamator al țesutului adipos. Macrofagele acumulate contribuie la producerea de mediatori inflamatori, amplificând astfel starea inflamatorie a țesutului adipos și reprezentând astfel un factor important în promovarea rezistenței la insulină [17, 18]. Populația de macrofage din țesutul adipos obez inflamat poate schimba fenotipurile între stări inflamatorii și neinflamatorii [20]. De asemenea, țesuturile adipoase secretă osteopontină, care joacă, de asemenea, un rol în migrarea și diferențierea celulelor sistemului imunitar [21 - 25] .

S-a sugerat că preadipocitele țesutului adipos de șoarece ar putea fi responsabile pentru cea mai mare parte a secreției MCP-1 [22, 24, 25], care a fost descrisă în mod clasic cu privire la rolul acestei citokine în mobilizarea monocitelor din măduva osoasă și migrarea monocitelor prin circulația periferică. Prin urmare, sa propus ca procesul inflamator care a fost stabilit în timpul dezvoltării obezității să poată fi inițiat de preadipocite care au fost afectate de creșterea țesutului adipos. În acest caz, atât adipocitele, cât și preadipocitele ar fi responsabile pentru migrarea și, eventual, pentru activarea macrofagelor în țesuturile adipoase.

Evenimentele celulare care conduc la stabilirea acestui scenariu nu au fost pe deplin elucidate și mecanismele prin care obezitatea este asociată cu alte tulburări metabolice nu sunt bine înțelese. Deoarece celulele stem multipotente sunt direct implicate în homeostazia țesutului adipos subcutanat, este rezonabil să postulăm un rol pleiotrop pentru celulele stem în ciclul vicios al inflamației. De fapt, începând cu anul 2000, numărul articolelor științifice din domeniul celulelor stem adipoase în contextul obezității a crescut (Figura 1). Cu toate acestea, există doar câteva analize de probe de țesut adipos subcutanat după pierderea masivă în greutate [26 - 30]; două dintre ele cu accent pe celulele stem multipotente [26, 30] .

in vitro-populația de celule stem amplificate derivate din țesutul adipos este acum denumită celule stem derivate din țesutul adipos (ASC) [40]. ASC împărtășește caracteristici comune cu MSC derivate din alte țesuturi, care se bazează în principal pe activitatea paracrină a acestor celule. ASC sunt similare cu MSC derivate din măduva osoasă, inclusiv capacitatea de a susține hematopoieza [12] și activitățile imunomodulatoare, dar cel mai important, ASC prezintă caracteristici specifice, printre care se numără potențiale angiogene și adipogene mai mari [41]. În ceea ce privește profilul markerului de suprafață, ASC se disting prin expresia CD34 [42] .

De fapt, rezultatele din in vitro testele și modelele animale au susținut un rol benefic pentru ASC în regenerarea și imunomodularea țesuturilor prin intermediul activitatea paracrină [43]. Cu toate acestea, ASC sunt receptive la stimulii inflamatori. Hoogduijn și colab [44] au arătat la șoarecii C57BL/6 că au administrat intravenos ASC acasă la plămâni unde induc mai întâi un răspuns inflamator care la rândul său duce la efecte imunomodulatoare. Mai mult, după stimularea lipopolizaharidelor, ASC crește secreția lor de citokine inflamatorii [45], cu clone care prezintă grade diferite de activitate paracrină [46]. Condițiile stresante ale homeostaziei țesuturilor pot duce la modificări extreme ale comportamentului celular [47] și, în special, în țesutul adipos subcutanat s-a raportat că unele boli pot modifica funcția ASC. De exemplu, tratamentul cu terapie ASC autologă într-un model de șoarece cu scleroză multiplă nu a prezentat rezultate pozitive asupra progresiei bolii [48]. Potențialul angiogen [49, 50] și capacitatea de vindecare a rănilor [51] ale ASC sunt modificate de diabet.

Există o corelație pozitivă între indicele mare de masă corporală (IMC) și unele tipuri de tumori maligne [52]. MSC poate favoriza dezvoltarea tumorii prin eliberarea factorilor solubili și prin contactul direct al celulelor, promovând proliferarea, supraviețuirea și rezistența la medicamente. Se postulează că micromediul tumoral inflamator ar putea schimba fenotipul MSC infiltrat într-o stare proinflamatorie [53]. Am putea specula că MSC derivat din tumori este de fapt o stare nesănătoasă, deoarece promovează progresia tumorii.

Oñate și colab [59] a arătat o capacitate redusă de diferențiere adipogenă și angiogenă și o reglare ascendentă a genelor inflamatorii [60] în ASC de la pacienții obezi. Odată ce ASC și preadipocitele sunt expuse la microambientul inflamator al țesutului adipos, acestea pot reacționa în mai multe moduri posibile, inclusiv secreția de citokine, dediferențierea și migrarea, având ca scop reducerea leziunilor tisulare [47]. În acest micro-mediu, secreția inflamatorie de citokine de către ASC nesănătos ar putea reprezenta un eșec de a se sustrage stresului. Într-adevăr, evenimentele celulare și moleculare din obezitate pot modifica ASC producând un fenotip inflamator nesănătos și care, la rândul său, afectează fiziologia celulară normală a țesutului adipos subcutanat (Figura 2). Odată ce începe o perturbare a homeostaziei țesutului adipos, funcția tampon metabolică a țesutului adipos subcutanat [3, 5] poate fi pierdută, agravând astfel starea inflamatorie cronică sistemică a pacienților obezi.

Acest lucru deschide o cale nouă și fascinantă pentru modularea obezității prin posibilitatea manipulării capacității funcționale a ASC [61]. Pierderea masivă în greutate după intervenția chirurgicală bariatrică reduce inflamația măsurată de proteinele C-reactive și nivelurile plasmatice de IL-6 [62] și chiar de stresul din reticulul endoplasmatic al adipocitelor [63], cu toate acestea, dacă ASC izolat din țesutul adipos subcutanat ar putea reda sănătatea starea este încă necunoscută.

ASC sunt acum considerate a fi celule regenerative care promovează repararea și regenerarea țesuturilor in vivo, care poate apărea prin intermediul mecanisme diferite, inclusiv indirect prin producerea de factori solubili sau direct prin diferențierea ASC în sine. Primul studiu clinic care a utilizat ASC extins a implicat tratamentul fistulelor în boala autoimună a lui Crohn [64 - 66]. Mai mult de un deceniu în studii de modele animale și studii clinice care utilizează ASC [67] sugerează că abordările terapiei celulare conduc la restabilirea funcției și la remodelarea țesuturilor după leziuni, în principal prin intermediul un mecanism paracrin. Factorii paracrini includ un set de factori de creștere care odată eliberați de celulele stem transplantate pot abroga apoptoza locală și stimula proliferarea și activarea progenitorilor de celule rezidente [45, 46]. .

Mitterberger și colab [30] nu au prezentat modificări ale ASC după pierderea masivă în greutate; cu toate acestea, am analizat câteva zile de inducție adipogenă spre deosebire de studiile anterioare [26, 59, 60]. Am descris o predominanță a vaselor de sânge mai mari în țesuturile adipoase subcutanate derivate de la pacienții ex-obezi (IMC 25-29,9 kg/m 2), care au pierdut în greutate după tratamentul cu intervenții chirurgicale bariatrice, comparativ cu cei de la pacienții martor (IMC 25 -29,9 kg/m 2), care nu dezvoltaseră niciodată obezitate morbidă. În același studiu, ASC izolat de la pacienții ex-obezi a atins un fenotip adipocit matur mai rapid decât cei obținuți de la pacienții non-obezi [26], sugerând o îmbogățire a populației de preadipocite.

În prezent, propunem să găsim un potențial biomarker pentru a prezice angajamentul adipogen al ASC și, prin urmare, un biomarker pentru a prezice potențialul de recuperare a masei țesutului adipos subcutanat. Recent, Joe și colab [70] au descris două subpopulații majore, bazate pe expresia markerului de suprafață CD34, care locuiesc în țesutul muscular scheletic murin. Folosind tehnici de sortare a celulelor, autorii au arătat că celulele Lin neg Sca-1 pos CD34 pos conțin progenitori adipogeni, în timp ce celulele Lin neg Sca-1 neg CD34 neg conțin activitate osteogenă și condrogenă. Într-un model de șoarece cu leziuni pulmonare acute, celulele CD34-pozitive din sângele cordonului ombilical uman proaspăt izolate sunt protectoare împotriva inflamației induse de provocarea lipopolizaharidelor [71] .

Rolul moleculei de suprafață CD34 în fiziologia ASC a fost discutat recent [72]. În țesutul adipos subcutanat, populația de preadipocite poate fi identificată prin citometrie în flux utilizând următoarea combinație de markeri de suprafață celulară: CD45 neg, CD146 neg, CD31 neg, CD34 pos [42]. Rezultatele noastre preliminare au arătat o acumulare de celule CD34-pozitive în țesutul adipos subcutanat al pacienților ex-obezi. Mai mult, o nouă subpopulație de macrofage de țesut adipos (CD45 pos/CD14 pos/CD34 pos/CD206 pos) avea caracteristici similare ASC, incluzând aderența, localizarea, morfologia și multipotența mezenchimală. Această subpopulație poate migra din măduva osoasă și, odată ajuns în țesutul adipos, poate juca un rol important în întreținerea țesutului [7] și, de asemenea, în dezvoltarea obezității.

Mecanismele prin care ASC de la pacienții ex-obezi sunt angajați în linia adipogenă sunt necunoscute, dar unele rezultate indică existența unor preadipocite circulante care pot fi recrutate și care pot participa la extinderea masei țesutului adipos [73]. Un alt mecanism posibil pentru acumularea preadipocitelor în țesutul adipos ex-obez se bazează pe faptul că adipocitele pot diferenția in vitro [41, 74]. Având în vedere că pacienții tratați cu intervenții chirurgicale bariatrice scad masiv aportul de alimente și cresc cheltuielile de energie prin exerciții fizice, adipocitele hipertrofiate tind să mobilizeze lipidele prin lipoliză și s-ar putea diferenția în preadipocite (Figura 3). Îmbogățirea preadipocitelor în țesuturile adipoase ale pacienților ex-obezi și faptul că vasele de sânge din aceste țesuturi nu revin la un diametru normal [26] pot juca roluri în recuperarea greutății accelerate.

Datorită cererii mari de mărire a sânilor, înlocuirea dispozitivelor cu grăsime autologă și ASC este o opțiune corectă [75]. Cu toate acestea, această abordare nu poate fi urmată dacă a apărut cancer de sân anterior. Mai mult decât atât, dacă ASC de la pacienții ex-obezi au o memorie adipogenă a dezvoltării obezității, am putea postula și o memorie inflamatorie sau chiar proprietăți inflamatorii modificate. Prin urmare, este rezonabil să considerăm că ASC de la pacienții ex-obezi poate agrava evoluția unei tumori.

Datorită plasticității ASC, studiile despre funcția și contribuția ASC în timpul dezvoltării obezității sunt fundamentale pentru dezvoltarea de noi abordări terapeutice pentru a preveni sau trata obezitatea și complicațiile acesteia. Evidența modificării funcției ASC în timpul dezvoltării obezității începe să fie evaluată [59, 60], dar informațiile sunt încă rare [61], în special legate de pacienții care au slăbit după o intervenție chirurgicală bariatrică. De fapt, micromediul inflamator al țesutului adipos subcutanat ar putea schimba fenotipul ASC într-o stare nesănătoasă, posibil menținută de modificări epigenetice chiar și după pierderea masivă în greutate. Credem că utilizarea abordărilor de sortare a celulelor este imperativă pentru validarea utilizării ASC de la pacienții obezi și ex-obezi pentru terapia celulară autologă.

În concluzie, țesutul adipos subcutanat formează interfața dintre aplicarea clinică a medicinei regenerative și stabilirea stării patologice a obezității. Aceste două fețe ale țesutului adipos ar trebui înțelese ca fenomene potențial legate. Datorită caracteristicilor lor funcționale, ASC reprezintă un instrument fundamental pentru înțelegerea modului în care aceste două fețe sunt interconectate și ar putea fi importante pentru aplicațiile terapeutice. Eforturile de creștere a înțelegerii biologiei ASC izolate din țesuturile adipoase cu fiziologie normală și în stări de boală pot duce astfel la utilizarea adecvată a acestor celule în medicina regenerativă și vor oferi noi perspective terapeutice privind obezitatea și recâștigarea greutății.

Autorii mulțumesc Institutului Național de Metrologie, Calității și Tehnologiei (Inmetro) și Excellion - Biomedical Services, pentru instalațiile de laborator și profesorului Cesar Claudio-da-Silva, MD, dr. Și Marcelo Aniceto, MD, MSc pentru furnizarea probelor umane.

P- Recenzor: Bernhardt GA, Shen J, Swierczynski JT S- Editor: Tian YL L- Editor: A E- Editor: Lu YJ