Jerilynn C Prior, Progesteronul este important pentru terapia femeilor transgender - Aplicarea dovezilor pentru beneficiile progesteronului la femeile ciswomen, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumul 104, Numărul 4, aprilie 2019, paginile 1181-1186, https: // doi. org/10.1210/jc.2018-01777

pentru

Abstract

Deși ghidurile societății endocrine din 2017 pentru disforia de gen au stipulat că terapia hormonală sexuală încrucișată (CHT) atinge niveluri de steroizi gonadici echivalente cu cele ale unui cisperson al sexului ales, pentru femeile transgender (disforie de gen bărbat-la-femeie), terapia gonadică actuală este de obicei estradiol. Dovezile acumulate indică faptul că ciclurile menstruale ovulatorii în mod normal sunt necesare pentru fertilitatea actuală a femeilor de sex feminin, precum și pentru sănătatea osoasă și cardiovasculară a vieții ulterioare și pentru prevenirea cancerelor de sân și de endometru.

Vasta experiență clinică anterioară cu CHT pentru femei transgender folosind estradiol/estrogen combinat cu progesteron/medroxiprogesteron și pionierat în adăugarea de spironolactonă. Cercetare cuprinzătoare a fiziologiei progesteronului, plus o scurtă revizuire a literaturii transgender pentru a evalua terapia curentă și rezultatele clinice, inclusiv morbiditatea și mortalitatea.

Pentru a sublinia faptul că atât hormonii ovarieni, progesteronul cât și estradiolul, sunt importanți din punct de vedere teoretic și clinic pentru CHT transgener optim.

Este important să adăugați progesteron la estradiol și un antiandrogen în CHT pentru femei transgender. Progesteronul poate adăuga următoarele: (i) feminizarea mai rapidă, (ii) scăderea producției endogene de testosteron, (iii) maturarea optimă a sânilor până la etapele Tanner 4/5, (iv) creșterea formării osoase, (v) îmbunătățirea somnului și controlul simptomelor vasomotorii și (vi) beneficii cardiovasculare.

S-au acumulat dovezi că progesteronul normal (și ovulația), precum și nivelurile fiziologice de estradiol, sunt necesare în timpul ciclurilor menstruale premenopauzale ale femeilor pentru fertilitatea actuală și sănătatea pe termen lung; femeile transgender merită terapie cu progesteron și beneficii fiziologice potențiale similare.

Recentele ghiduri de practică clinică ale Societății endocrine pentru „persoanele disforice de gen/persoane incongruente de gen” recomandă medicilor să „mențină nivelurile hormonilor sexuali în limita normală pentru sexul afirmat al persoanei” (1). Fiecare ciclu menstrual normal, fertil, la femeile cisgenere (a căror identitate de gen ca femei se aliniază cu sexul lor feminin atribuit la naștere) produce în mod ideal progesteron, precum și estradiol (E2). Prin urmare, mai degrabă decât să fim tratați cu E2 zilnic și cu un antiandrogen, așa cum este practica clinică actuală, pentru a urma liniile directoare, trebuie să prescriem progesteron micronizat oral (denumit în acest articol ca progesteron) ca o componentă cel puțin ciclică a tratamentului tuturor femei transgender (bărbați disforici de gen la femei). Odată cu adăugarea de progesteron la terapia E2, vom putea foarte probabil să reducem prevalența celor două riscuri pentru sănătate care sunt acum documentate a fi mai mari decât populația generală de femei sau bărbați la femeile transgender, așa cum sunt tratate în prezent: boli cardiovasculare ( BCV) (2-5) și densitate osoasă scăzută și fractură (3, 6). Astfel, scopul acestui articol Perspectives este de a detalia detaliile potențiale beneficii și efectele adverse puțin probabile ale adăugării tratamentului cu progesteron la terapia endocrină a femeilor transgender.

Am ajuns la această perspectivă asupra tratamentului femeilor transgender din experiența mea ca conducător al endocrinologiei într-o clinică Disforie de gen în anii 1980 și începutul anilor 1990. Apoi am fost pionierii adăugării de spironolactonă (antiandrogen) la estrogen (E) pentru femeile transgender (7). După cum spun ghidurile acum (1), tratam cu E oral (a fost înainte ca terapia E2 transdermică să devină disponibilă) plus acetat de medroxiprogesteron (MPA; așa cum a fost și înainte ca progesteronul micronizat oral să devină disponibil). Perspectiva mea este modelată de prioritizarea prevenirii bolilor în fața tratamentului acesteia, dictamentul potrivit căruia clinicienii ar trebui să urmărească „să nu facă rău” și că luarea în considerare a principiilor fiziologice-întâi și a dovezilor de înaltă calitate duce la îmbunătățirea îngrijirii pacienților.

Înainte de o discuție despre importanța progesteronului pentru sănătatea transgenderului, este mai întâi necesar să înțelegem rolurile fiziologice și parteneriatul dintre E2 și hormonul progesteron (P4) în îmbunătățirea sănătății ciswomenilor. „Slujba” E2 este de a provoca o creștere importantă a celulelor care se manifestă ca proliferare celulară inițială și continuă (8). Prin contrast, deși P4 în cultura celulară determină proliferarea timp de câteva zile, apoi se transformă în rolul său primar, de maturare, care include inhibarea efectelor proliferative ale E2 (8). Atât E2 cât și P4 acționează, nu doar în organele pelvine și sexuale, ci și în fiecare țesut al corpului femeilor cisuale pe parcursul întregii perioade de reproducere. Nivelurile echilibrate ale acestor hormoni ovarieni pe parcursul a 30 până la 45 de ani de viață menstruală par suficiente pentru a reduce riscul multor boli care altfel pot apărea în anii menopauzei (începând cu un an după menstruația finală) și îmbătrânirea când ambele niveluri de steroizi gonadici sunt în mod normal scăzut.

Steroizii gonadici au acțiuni specifice sexului (16); astfel, aplicarea datelor din acțiunile de progesteron la femei la îngrijirea celor care erau bărbați biologici înainte ca acestea să devină femei transgender necesită dovezi. În general, aceste dovezi sunt disponibile, deși uneori din date care utilizează MPA, care acționează de obicei prin receptorul P4 (PR). Progesteronul suprimă LH și T la bărbați (17), inhibă conversia T la DHT la bărbați (18), are efecte de stimulare a formării osoase și crește densitatea minerală osoasă (BMD) la bărbați (17) și, de asemenea, îmbunătățește somn pe baza unui studiu controlat randomizat (ECA) la bărbați (19). Există, de asemenea, dovezi clinice că maturizarea sânilor are loc la progesteron la bărbați (7). Deoarece sistemul endotelial fundamental pare similar la bărbați și femei, progesteronul probabil va îmbunătăți și sistemul cardiovascular (20).

Beneficiile progesteronului micronizat oral pentru femeile transgender

Există cel puțin șase motive clinice discrete pentru care cred, pe baza experienței mele clinice și a literaturii, că progesteronul este probabil să fie benefic pentru femei. [Rețineți că aici discut despre efectele dorite, care sunt unice pentru progesteron și care nu sunt prezente în progestinele sintetice (24), care prezintă, de asemenea, o serie de efecte adverse distincte de progesteron.] Voi descrie pe scurt fiecare dintre acestea cu dovezi disponibile, în timp ce referindu-se, de asemenea, la riscurile pentru sănătatea femeilor transgender tratate cu CHT (3), care apar atunci când acestea sunt de obicei tratate cu E/E2 plus antiandrogen (4).

Feminizare mai rapidă

Progesteronul concurează pentru enzima 5-alfa reductază care transformă T în DHT (18), hormonul care masculinizează pielea și foliculii de păr. Astfel, progesteronul reduce efectele masculinizante ale DHT asupra părului cu model masculin nedorit. Impresia mea este că încetinirea îmbunătățirii la feminin la părul facial și cap este probabil motivul pentru care femeile transgender pot căuta doze mai mari de E/E2. Din experiența mea clinică, feminizarea a avut loc mai rapid cu E2 și antiandrogeni plus progesteron decât cu E2 și antiandrogeni singuri. Evident, spironolactona sau acetat de ciproteronă joacă roluri majore în feminizare acționând ca blocanți direcți ai receptorilor androgeni (7).

Suprimarea progesteronului producției de androgeni gonadici

Progesteronul se întoarce înapoi la hipotalamus, încetinind pulsatilitatea LH și scăzând nivelurile medii de LH (25), scăzând astfel producția de T gonadică. Din nou, aceasta este o acțiune a P4/progesteron pentru a ajuta terapia antiandrogenă în realizarea unei forme feminine și a caracteristicilor sexuale secundare.

Progesteronul plus E2 duce la maturarea și dimensiunea optimă a sânilor

Împreună cu eliminarea firelor de păr faciale și masculine, unul dintre obiectivele importante ale femeilor transgender este de a dezvolta sani maturi și fiziologici (care sunt clasificați ca Tanner stadiul 5) (26). Cu toate acestea, în prezent, majoritatea caută o intervenție chirurgicală de mărire a sânilor (3), deoarece E/E2 plus terapia antiandrogenă înseamnă că areola rămâne mică (≤2,5 cm, ≤1 inch) și masculină, iar sânii rămân Tanner stadiul 3 (27). P4 este necesar pentru ramificarea ductală în sân (și, prin urmare, pentru alăptare) (28) și eventuala maturare care duce la mărirea diametrului areolei ciswomanului normal de ≥3 cm (7). Dovezile revizuite în prezent (29, 30) sunt inadecvate pentru a evalua efectele la sân ale CHT ale femeilor transgender, deoarece dimensiunea sânilor, nu diametrul areolar (diferența principală între etapele Tanner 3 și 5) (26), a rămas până acum nedeclarată decât cu una grup de cercetare (7). Modificările dimensiunii areolare în pubertate și în cursul dezvoltării ciclurilor menstruale ovulatorii, precum și la femeile transgender cu CHT, necesită studii suplimentare.

Progesteronul se adaugă la E2 în creșterea DMO

DMO mai mică este, după BCV, al doilea risc major pentru sănătate identificat la femeile transgender pe CHT pe termen lung (4). Nu se știe încă dacă DMO scăzută este legată de fracturi, deoarece există un singur raport de caz de fracturi osteoporotice la o femeie transgender (6). Era nefumătoare, dar avea o istorie familială puternică de osteoporoză (6), care la femei de sex feminin este legată de pierderea osoasă mai rapidă (31).

Progesteronul crește formarea osoasă prin activarea unui PR specific asupra celulelor osteoblaste formatoare de os, determinându-le să crească numărul de osteoblaste mature (32) și să crească procesul de creare a matricei osoase de colagen care este apoi mineralizată (33). O meta-analiză recentă a evaluat modificarea DMO a datelor RCT la femeile cismene postmenopauzale direct (indiferent de starea de histerectomie) randomizate la terapia E singură (ET) vs terapia cu E-progestin (EPT) (34). Rezultatele au arătat un câștig de DMO la nivelul coloanei vertebrale semnificativ mai mare (+ 0,68%/an) cu EPT decât cu ET singur (P = 0,00001) (29). Rețineți că ECA ale progestinelor care nu acționează prin PR osteoblast au fost excluse în această meta-analiză; astfel, progesteronul ar avea aceleași efecte sau mai mari ca MPA în aceste studii (34). O recenzie recentă a arătat dovezi că progesteronul poate preveni și trata osteoporoza la femei cis (35).

Utilizarea țigărilor și/sau aportul de cantități în exces de alcool sunt riscuri cunoscute ale stilului de viață pentru osteoporoză. Aceste obiceiuri implică în mod obișnuit procese dependente ale creierului și par mai frecvente la femei trans decât femeile cis. Progesteronul a arătat, de asemenea, beneficii pentru dependență (36).

Progesteronul îmbunătățește somnul și bufeurile/bufeurile (simptome vasomotorii)

Duratele scurte de somn pot apărea din cauza stresului emoțional (adesea evocat de conflicte de gen), a muncii extrem de stresante, a excesului de alcool, a inactivității și a altor motive. Somnul scurt (≤6 ore) este asociat cu modificări metabolice negative și BCV, precum și cu un risc crescut de depresie. Toate aceste motive și consecințele tulburărilor de somn pot fi crescute la femeile transgender tratate (3, 4).

Progesteronul (300 mg la culcare) îmbunătățește semnificativ somnul profund, scade timpul de adormire și scade trezirea în timpul somnului pe baza studiilor randomizate controlate cu placebo atât în ​​cismen (19), cât și în ciswomen (37). Progesteronul trebuie administrat la culcare pentru a evita somnolența din timpul zilei, din cauza efectelor sale de promovare a somnului. Doza de 300 mg progesteron menține nivelul de sânge P4 în intervalul de fază luteală al ciswoman (obiectivul dorit) pentru 24 de ore complete (38).

Progesteronul, într-o doză de 300 mg la culcare, tratează în mod eficient bufeurile/bufeurile menopauzale, pe baza unei revizuiri sistematice (39) și a unui RCT controlat cu placebo la femeile menopauza (40). Deoarece întreruperea ET (așa cum apare de obicei înainte de orice intervenții chirurgicale transgender) poate declanșa uneori simptome vasomotorii (41) și deoarece progesteronul le tratează în mod eficient, continuarea terapiei cu progesteron în timpul procesului chirurgical (deoarece nu este implicat în TEV) (21) poate face acest proces este mai puțin stresant din punct de vedere fiziologic și simptomatic.

Progesteronul îmbunătățește fiziologia cardiovasculară

Infarctul și bolile cardiovasculare sunt în prezent crescute la femeile transgender tratate (2-4), deși un studiu recent de caz mare a arătat TEV crescut și accident vascular cerebral ischemic, dar nu infarct miocardic acut (5). Atât E2, cât și progesteronul îmbunătățesc funcția endotelială prin sistemul endotelial de oxid nitric. Progesteronul, intra-arterial, pentru a atinge nivelurile de fază luteală, a crescut semnificativ dilatarea mediată de flux și nu a fost diferit de E2 intra-arterial fiziologic, deși efectele E2 nu au fost semnificativ diferite de vehicul (20). Această acțiune endotelială, plus faptul că progesteronul nu crește riscurile pentru TEV (21), poate ajuta la prevenirea BCV observată la unele femei transgender tratate pe termen lung cu CHT (2-5). În cele din urmă, o analiză cuprinzătoare a sugerat că nivelurile echilibrate, normale de E2 și progesteron ovulator premenopauzal au fost legate de prevenirea infarctului miocardic acut în primii 10 ani de la apariția menopauzei la femeile ciswomen (13).

Astfel, există cel puțin șase motive pentru care progesteronul poate contribui la eficacitatea E2 (administrat în mod ideal transdermic pentru o siguranță îmbunătățită) (21) și a antiandrogenilor, cum ar fi spironolactona, în tratamentul femeilor transgender. Cu toate acestea, trăim într-o cultură care subliniază beneficiile E și blamează adesea P4/progesteron, poate pentru că progesteronul este adesea confundat în mod greșit cu progestinele (24). Astfel, există îngrijorări clinice că tratamentul cu P4/progesteron crește cu privire la potențialele efecte adverse pe care le voi aborda pe scurt în această secțiune următoare.

Efecte adverse potențiale sau nedorite legate de progesteron

Aceste îngrijorări cu privire la efectele adverse potențiale legate de progesteron se împart în trei categorii principale: (i) îngrijorarea cu privire la efectele negative asupra sănătății cardiovasculare, (ii) cu privire la stările emoționale/stări negative și (iii) riscurile pentru cancerul de sân.

Progesteron și efecte cardiovasculare

Presupunerea că progesteronul provoacă efecte cardiovasculare adverse se datorează în primul rând BCV legate de progestinele androgenice. Cu toate acestea, nu există date ECR pe termen lung privind progesteronul și efectele cardiovasculare și nu există studii de terapie cu progesteron în care rezultatele primare să fie infarctul miocardic acut, accident vascular cerebral, TEV sau insuficiența cardiacă. În parte, cel puțin acest lucru se datorează faptului că progesteronul micronizat oral a fost disponibil doar de câteva decenii. Cu toate acestea, progesteronul nu prezintă semnal pentru coagulare crescută (21, 24). Progesteronul are efecte endoteliale pozitive, ordonate aleatoriu, în comparație cu vehiculul și E2 (20), dar rezultate similare nu au atins semnificație într-un RCT de 3 luni la femeile cismenopauzale pentru care datele despre funcția endotelială au fost insuficiente (42). În același ECR de 3 luni, progesteronul nu a provocat modificări ale greutății, circumferinței taliei, tensiunii arteriale, inflamației, coagulării sau lipidelor (cu excepția unei scăderi substanțiale, dar fără importanță clinică, a colesterolului lipoproteic cu densitate mare) (42).

Efectele progesteronului și stării de spirit

Într-un RCT încrucișat de simptome premenstruale la femeile cu ciclu, 300 mg progesteron a fost administrat la culcare premenstrual timp de 10 zile/ciclu; a arătat o anxietate semnificativ îmbunătățită și nu a avut efecte negative asupra dispoziției (43). Un alt studiu clinic cu progesteron controlat cu placebo nu a arătat nici efecte negative asupra dispoziției (44). De asemenea, într-un studiu observațional efectuat pe 62 de femei cisomene sănătoase, cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani, nivelurile serice de P4 și starea ovulatorie nu au fost legate (pozitiv sau negativ) de înregistrările zilnice de frustrare, depresie și anxietate (45). Prin urmare, deși este o credință comună că progesteronul provoacă modificări negative ale dispoziției, nu există studii controlate și dovezi observaționale prospective pentru această presupunere.

Riscul de progesteron și cancer mamar

E (E sau E2) cu MPA a crescut riscurile de proliferare a celulelor mamare și de cancer de sân, dar există dovezi în creștere că se poate întâmpla contrariul cu progesteronul (15, 46). Marele studiu francez de cohortă prospectivă E3N al terapiei la menopauză la femeile cisomiene prin caracteristicile sale componente nu a arătat un risc crescut de cancer mamar la femeile cu E/E2 cu progesteron, deși același studiu a arătat un risc semnificativ crescut cu ET sau EPT (14). Dovezile combinate au sugerat că progesteronul ar proteja împotriva riscului rar de cancer mamar la femeile transgender tratate cu E.

Concluzie

Progesteronul micronizat oral, un steroid ovarian fundamental, molecular identic cu hormonul natural, ar trebui adăugat la E2 pentru femeile transgender pe baza fiziologiei și a dovezilor emergente ale importanței progesteronului cu E2 pentru osul ciswomenului și probabil pentru sănătatea cardiovasculară. Progesteronul va preveni probabil cel puțin o parte din sistemul cardiovascular cardiovascular și efectele asupra sănătății osoase raportate la femeile transgender pe termen lung, numai E/E2 sau E/E2 antiandrogen CHT. Progesteronul va ajuta, de asemenea, efectele antiandrogenului prin căi diferite de spironolactonă sau acetat de ciproteronă și poate promova maturarea fiziologică a sânilor feminini, ajutând în același timp la somn tulburat și poate la scăderea anxietății. De asemenea, poate facilita acceptarea de către femei transgender a dozelor fiziologice (mai degrabă decât mari) de E2 administrate în mod ideal transdermic. Se adună dovezi că sănătatea pe tot parcursul vieții femeilor este îmbunătățită de P4 suficient (în mod normal ovulator) în ciclurile menstruale lunare regulate cu suficientă cantitate de estradiol. Cred că este timpul să urmăm orientările actuale și să oferim femeilor transgender aceste beneficii P4 sau progesteron în CHT.