A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Paola Gargiulo, Cristina Banfi

surfactanți

Institutul de afiliere pentru diagnostic și dezvoltare nucleară, Napoli, Italia

A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Paola Gargiulo, Cristina Banfi

Afiliere Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia

Afiliere Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia

Departamentul de afiliere pentru medicină clinică și moleculară, universitatea La Sapienza, Roma, Italia

Afiliere Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia

Afiliere Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia

Afiliere Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia

Secția de afiliere Cardiologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Verona, Verona, Italia

Departamentul de afiliere pentru științe biomedicale avansate, Universitatea „Federico II”, Napoli, Italia

Afilieri Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia, Departamentul de Științe Farmacologice și Biomoleculare, Universitatea din Milano, Milano, Italia

Afilieri Centro Cardiologico Monzino, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milano, Italia, Departamentul de Științe Clinice și Sănătate Comunitară, Universitatea din Milano, Milano, Italia

  • Paola Gargiulo,
  • Cristina Banfi,
  • Stefania Ghilardi,
  • Damiano Magrì,
  • Marta Giovannardi,
  • Alice Bonomy,
  • Elisabetta Salvioni,
  • Elisa Battaia,
  • Pasquale Perrone Filardi,
  • Elena Tremoli

Cifre

Abstract

fundal

În insuficiența cardiacă (IC) membrana alveolar-capilară este anormală. Proteinele derivate din surfactanți (SP) și receptorul plasmatic pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) au fost propuse ca markeri de afectare a plămânilor.

Metode

Optzeci și nouă de IC cronice și 17 subiecți sănătoși au fost evaluați prin ecocardiografie, parametri sanguini, difuzie pulmonară cu monoxid de carbon (DLCO) și test de exercițiu cardiopulmonar. Am măsurat nivelurile plasmatice SP-B imature, SP-B mature, SP-A, SP-D și RAGE.

Rezultate

Nivelurile SP-B imature (unități arbitrare), SP-A mature (ng/ml) și SP-D (ng/ml), dar nu SP-B mature (ng/ml) și nivelurile RAGE (pg/ml), au fost mai mari în HF decât în ​​martori [SP-B imatur: 15,6 (13,1, intervalul 75 -25th interquartile) vs. 11,1 (6,4), percentila a - percentila 25). Variabilele categorice au fost comparate cu testul χ 2. Testul t nepereche sau testul non-parametric Mann-Whitney au fost utilizate atunci când a fost adecvat pentru compararea între grupuri. Analiza unică a varianței [ANOVA], urmată de testul Kruskal Wallis, a fost utilizată pentru a compara datele pentru variabilele distribuite în mod normal.

Pacienții cu IC au prezentat un VC, FEV1 și DLCO semnificativ mai scăzut decât subiecții sănătoși, în timp ce nu a existat nicio diferență în raportul FEV1/VC (Tabelul 1). Performanța exercițiului și eficiența ventilatorie au fost semnificativ reduse la pacienții cu IC (Tabelul 1). Nivelurile totale SP-B, SP-A și SP-D imature din plasmă au diferit semnificativ între populația HF și subiecții sănătoși, în timp ce nivelurile SP-B mature și RAGE nu au diferit între cele două grupuri (Tabel 1). Între fumătorii actuali și cei care nu fumează în populația cu IC nu au existat diferențe semnificative între nivelurile SP și nivelurile RAGE (datele nu sunt prezentate). La subiecții sănătoși, nu s-au observat diferențe semnificative ale nivelurilor de SP, în timp ce RAGE a diferit semnificativ între fumători și fără fumători, în special 720 (297) Vs 1260 (637) pg/ml, p = 0,05.

Tabelul 2 prezintă comparația detaliată între nivelurile plasmatice totale SP-B imature, SP-B mature, SP-A, SP-D și nivelurile RAGE la pacienții cu IC atunci când sunt clasificate pentru severitatea IC așa cum sunt definite de clasa NYHA, DLCO, vârf VO2, VE vs. . Panta VCO2 și nivelurile BNP (66 de cazuri). Numai SP-B imatur și SP-A matur au fost mai mari la pacienții cu IC mai severă, având în vedere toate criteriile de severitate ale IC raportate mai sus (Tabelul 2 și Fig. 1).

Am analizat asocierea dintre diferitele niveluri de SP și RAGE și parametrii clinici, demografici, sanguini, ecocardiografici, de funcție pulmonară și de performanță a exercițiului (Tabelul 3). Valorile SP-B, SP-A, SP-D și RAGE imature totale în plasmă au fost semnificativ corelate cu DLCO, vârful VO2, VE/VCO2 panta și valoarea BNP, în timp ce plasma SP-B matură nu a fost. Când coeficienții de corelație ai lui Pearson între nivelurile plasmatice totale SP-B, SP-A, SP-D și RAGE plasmatice imature vs. DLCO au fost comparate, coeficientul de corelație Pearson dintre nivelurile plasmatice totale de SP-B imature vs. Valorile DLCO au fost semnificativ mai mari decât coeficienții de corelație dintre alte proteine ​​și DLCO. În această privință, nu s-a observat nicio diferență pentru vârful VO2, panta VE/VCO2, LVEF și BNP (Tabelul 4).

În analiza multivariată, nivelurile de BNP au fost asociate independent cu SP-A și SP-D, în timp ce nivelurile de creatinină au fost asociate independent cu SP-B și RAGE mature. SP-B imatur diferit, SP-B matur și SP-A sunt predictori independenți ai DLCO afectat, deși SP-B imatur a fost mult mai puternic (Tabelul 5). Corelația dintre nivelurile plasmatice totale de SP-B imature și DLCO la pacienții cu IC este raportată în Fig. 2.

Nivelurile imature de SP-B sunt transformate în logaritm natural (Ln). DLCO = capacitatea de difuzare a pulmonului cu monoxid de carbon corectată pentru concentrația de hemoglobină; SP = proteina surfactant; RAGE = receptor de plasmă pentru produse finale avansate de glicație. Rețineți că cea mai puternică relație a fost cea dintre SPB imatur și DLCO (vezi și tabelul 4).

În cele din urmă, corelația dintre diferitele SPB studiate și RAGE la pacienții cu IC este raportată în tabelul 6.

Discuţie

În IC membrana capilară alveolară este anormală. În studiul de față am analizat la pacienții cu IC care dintre SP și RAGE a fost cel mai fiabil marker al funcției membranei capilare alveolare, așa cum a fost evaluat în termen de DLCO. Într-adevăr, cea mai puternică corelație între DLCO, un indice ușor și neinvaziv al funcției unității capilare alveolare și cei cinci biomarkeri serici explorați a fost observată pentru SP-B imatur. De asemenea, am observat că SP-B imatur, SP-A matur și SP-D, dar nu valorile RAGE și SP-B mature, au fost mai mari la pacienții cu IC decât la controalele sănătoase. Mai mult, pacienții cu IC mai severă - conform clasificării NYHA, vârful VO2, panta VE/VCO2 sau valorile BNP - toți predictori puternici ai prognosticului IC - au prezentat niveluri plasmatice mai ridicate de SP-B și SP-A imaturi decât pacienții cu mai puțin severă HF.

SPB uman este codificat de 11 exoni pe cromozomul 2. ARN-ul SPB de aproximativ 2 kb codifică o preproteină de 381 aminoacizi. Prelucrarea precursorului implică îndepărtarea unei peptide semnal de aproximativ 23 de reziduuri și glicozilarea la aminoacizii 129-131 și 311-331. Aceste evenimente apar în reticulul endoplasmatic. Scindările proteolitice secvențiale prin proteaze produc în cele din urmă SPB matur activ de 8 kDa 79 aminoacizi, care este codificat în exonii 6 și 7. Aceste scindări secvențiale apar în corpul medial și trans/post Golgi și, în cele din urmă, în corpul multivescicular. Secvența SPB matură conține 52% aminoacizi hidrofobi, 8 reziduuri conservate cu încărcare pozitivă și 1 reziduu conservat încărcat negativ. Structura primară include, de asemenea, 7 cisteine, dintre care șase sunt implicate în formarea celor trei punți disulfurice intra-moleculare, în timp ce a șaptea cisteină este implicată într-un disulfură intermoleculară responsabilă cu dimerizarea proteinei.

În concluzie, datele noastre arată că formele imature de SP-B din sânge sunt cei mai preciși markeri biologici ai disfuncției funcționale a membranei capilare alveolare disponibile în prezent la pacienții cu IC. Valoarea formelor imature SP-B în cadrul clinic trebuie evaluată.

informatii justificative

Date S1.

Mulțumiri

Recunoaștem sprijinul excelent al secretariatului de către domnișoara Michela Palmieri (Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano, Italia).

Declinare de responsabilitate: Ancheta a fost aprobată de comitetul de etică local (Comitetul de etică al Institutului European de Oncologie IRCCS și Centrul de Cardiologie Monzino) și toți participanții au semnat un consimțământ informat în scris înainte de a se înscrie în studiu. Studiul a fost înregistrat ca R205-CCFM S208/412.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: PA PG CB. Realizarea experimentelor: PG CB SG. Analizate datele: PA MG AB ES DM. Contribuție la scrierea manuscrisului: PA PG CB ES PPF EB ET.