Subiecte

Abstract

Context/Obiective

Endocannabinoizii (EC) sunt asociați cu obezitatea și acumularea de grăsimi ectopice, ambele jucând un rol în dezvoltarea bolilor cardiovasculare (BCV) în diabetul de tip 2 (T2D). Efectul restricției calorice prelungite asupra EC în raport cu distribuția grăsimilor și funcția cardiacă este încă necunoscut. Prin urmare, scopul nostru a fost să investigăm această relație la pacienții obezi T2D cu boală coronariană (CAD).

Subiecte/Metode

Într-un studiu de intervenție prospectivă, pacienții obezi T2D cu CAD (n = 27) a urmat o dietă de 16 săptămâni cu conținut scăzut de calorii (VLCD; 450-1000 kcal/zi). Funcția cardiacă și acumularea de grăsime au fost evaluate cu RMN și spectroscopie. Nivelurile plasmatice ale speciilor de lipide, inclusiv EC, au fost măsurate folosind cromatografie lichidă-spectrometrie de masă.

Rezultate

VLCD a scăzut nivelul plasmatic al tuturor speciilor de lipide măsurate din clasa N-aciletanolamine incluzând anandamida CE (AEA; -15%, p = 0,016), fără scăderea monoacilglicerolilor, inclusiv 2-arahidonoilglicerolul EC (2-AG). Nivelurile inițiale ale AEA plasmatice corelate puternic cu volumul țesutului adipos alb subcutanat (SAT; R 2 = 0,44, p

Introducere

Prevalența T2D, care este asociată cu stilul de viață obezogen occidental, crește 9. Pacienții cu T2D prezintă un risc crescut de două ori mai mare de a dezvolta boli cardiovasculare (BCV), principala lor cauză de deces 10. Mai mult, rata de incidență pe 7 ani a infarctului miocardic (IM) în urma unui IM anterior este crescută de peste două ori la pacienții cu T2D comparativ cu subiecții non-diabetici 11. Mulți factori de risc joacă un rol în dezvoltarea complicațiilor cardiovasculare, iar un rol major este atribuit depunerii de lipide ectopice. Depunerea de lipide ectopice stimulează inflamația și provoacă rezistență la insulină, probabil ca o consecință a acumulării de metaboliți toxici, inclusiv diacilglicerol și ceramide care interferează cu procesul de semnalizare a insulinei 12. De exemplu, acumularea de lipide poate apărea în țesutul miocardic și în depozitul de grăsime pericardic, care este asociat cu afectarea funcției miocardice și a riscului crescut și a gradului de ateroscleroză coronariană 13,14,15,16 .

Multe studii au vizat sistemul CE pentru a îmbunătăți sănătatea metabolică. Blocarea CB1R cu rimonabant a cauzat pierderea în greutate și îmbunătățirea metabolismului lipidic la modelele animale obeze și la oameni, dar a avut efecte secundare psihiatrice inacceptabile 17,18,19,20. Alternativ, nivelurile EC pot fi reduse prin intervenții dietetice. De exemplu, uleiul de krill, care are un conținut ridicat de acid gras polinesaturat (PUFA), reduce nivelurile plasmatice de 2-AG la oamenii obezi, probabil prin reducerea disponibilității precursorilor biosintetici CE 21. De asemenea, PUFA dietetic cu lanț lung reduce depunerea de grăsimi ectopice în ficat și inimă și susceptibilitatea la inflamație la șobolanii Zucker 22, 23, susținând o conexiune între sistemul EC și depunerea de lipide ectopice. Studiile la om care evaluează efectul pierderii în greutate asupra nivelurilor EC plasmatice arată rezultate variabile: în timp ce unele studii au arătat o scădere a nivelurilor EC 6, 24, alte studii nu au arătat niciun efect 25, 26. Efectul unei scăderi mai pronunțate în greutate prin restricție calorică intensivă asupra concentrațiilor plasmatice de EC este încă necunoscut.

Anterior, grupul nostru a arătat că restricția calorică prelungită scade depunerea de grăsime ectopică și îmbunătățește funcția miocardică la pacienții obezi T2D fără CAD 27. Cu toate acestea, efectele acestei intervenții la pacienții cu T2D cu CAD stabilite sunt încă necunoscute. Prin urmare, scopul nostru a fost să investigăm efectul restricției calorice asupra nivelurilor EC plasmatice, acumulării de lipide ectopice și funcției cardiovasculare la pacienții obezi cu T2D și CAD stabilit.

Metode

Subiecte

Pacienții T2D obezi (IMC> 25 kg/m2) cu boală coronariană documentată (CAD) au fost recrutați prin reclame și din ambulatoriul Centrului Medical Universitar Leiden (LUMC), Leiden, Olanda. Ateroscleroza stabilită sau CAD au fost definite ca antecedente de MI și/sau intervenție coronariană percutanată și/sau o stenoză> 50% într-o arteră coronariană, după cum este documentat prin angiografie computerizată tomografică. Criteriile de excludere au fost boala hepatică, rata de filtrare glomerulară 28. HbA1c a fost măsurat pe un sistem HPLC (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Nivelurile de CRP de înaltă sensibilitate (hs-CRP) au fost evaluate utilizând plăci multisport cu 96 de godeuri pre-acoperite de la Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland, SUA). Concentrațiile de ALT și AST au fost măsurate cu analizorul Cobas Integra 800 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Nivelurile plasmatice ale mai multor specii de lipide, inclusiv EC, au fost cuantificate utilizând cromatografie lichidă cuplată cu spectrometrie de masă tandem (LC-MS/MS) așa cum a fost descris anterior 29 .

Spectroscopie MR și imagistică

Măsurătorile MR au fost efectuate la un scaner MR de 1,5 Tesla (Gyroscan ACS-NT15; Philips Medical Systems, Best, Olanda).

Depozite de țesut adipos

Volumul de grăsime pericardică, constând atât din grăsime epicardică, cât și din grăsime paracardică, a fost derivat din imagistica selectivă a grăsimilor utilizând presaturarea spectrală cu recuperare inversată, așa cum s-a descris anterior 30 TVA abdominală și volumele de țesut adipos subcutanat (SAT) au fost cuantificate la nivelul celei de-a cincea vertebre lombare, utilizând o secvență de imagistică ecou turbo spin, așa cum a fost descris înainte de 15 Volumele de TVA și SAT au fost cuantificate folosind MASS.

Spectroscopie MR

Spectroscopia cu proton MR (1 H-MRS) a fost efectuată pentru a cuantifica conținutul de TG miocardic și hepatic. Detalii despre achiziție și postprocesare au fost descrise anterior 31, 32. Pentru ficat, siturile voxel au fost potrivite la toate ocaziile de studiu.

Îmbunătățirea întârziată

RMN de îmbunătățire întârziată pentru detectarea cicatricii miocardice a fost efectuat la 15 minute după injectarea de gadetorat de meglumină (0,3 mL/kg, Dotarem; Guerbet, Bloomington, SUA) așa cum este descris 33 .

Dimensiunile și funcția ventriculului stâng

Viteza undei pulsului

Pentru a evalua rigiditatea aortică, s-a determinat viteza de undă a impulsului aortic (PWV), utilizând software-ul Matlab dezvoltat și validat intern (LUMC, Leiden, Olanda) așa cum s-a descris anterior 38. A fost obținută o vedere exploratorie a aortei. Ulterior, au fost evaluate două achiziții codificate de viteză, rezolvate în timp, perpendicular pe aorta ascendentă la nivelul trunchiului pulmonar și la nivelul bifurcației aortice, rezultând măsurători ale fluxului în plan. PWV a fost calculat cu formula: ΔX/ Δt. ΔX este lungimea aortei dintre două locuri de măsurare și Δt este întârzierea între sosirile piciorului undei pulsului la locul respectiv de măsurare. Distanța dintre locurile de măsurare a fost determinată manual cu MASS. MASS și FLOW (LUMC, Leiden, Olanda) au fost utilizate pentru analiza datelor.

analize statistice

Datele sunt prezentate ca medie ± SD sau ca mediană (interval intercuartil (IQR)) atunci când nu sunt distribuite în mod normal. Pe baza studiului anterior VLCD de 16 săptămâni pe care l-am efectuat la pacienții obezi cu T2DM fără complicații cardiovasculare, am efectuat un calcul al dimensiunii eșantionului 27. A p valoare

Rezultate

Caracteristici clinice

În timp ce 32 de pacienți au fost incluși inițial pentru a primi intervenție VLCD, doi pacienți au părăsit studiul din cauza intoleranței la dietă, un pacient a plecat din cauza agravării bolii Ménière și doi pacienți au fost excluși din cauza nerespectării dietei. Dintre cei 27 de participanți care au finalizat studiul, rezultatele sunt prezentate în tabelul 1. Persoanele aveau în medie 62,2 ± 6,0 ani, aveau o greutate corporală de 98,5 ± 16,0 kg, un IMC de 32,2 ± 4,7 kg/m 2 și majoritatea dintre ei au fost bărbați (82%). VLCD a indus o pierdere medie în greutate de 16,5 ± 5,5 kg (p 2 (p Tabelul 1 Caracteristicile clinice și metabolice ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 obezi cu boală coronariană documentată înainte și după o dietă cu foarte puține calorii

Șaisprezece dintre acești 27 de pacienți au avut anterior un MI, 24 au suferit o intervenție coronariană percutanată și trei pacienți au avut o altoire de by-pass de arteră coronariană. Un pacient a avut> 50% ocluzie a arterelor coronare pe angiografie computerizată tomografică fără o intervenție ulterioară. Nu au existat diferențe în ceea ce privește vârsta, durata T2D sau măsurătorile antropometrice între pacienții cu sau fără IM în istoricul medical. La momentul inițial, 12 pacienți au utilizat insulină și toți pacienții au luat medicamente antihiperglicemice orale. În timpul VLCD, tratamentul cu insulină a fost întrerupt la 3 pacienți, iar la trei pacienți toate medicamentele care scad glucoza au putut fi întrerupte. După cum se arată în tabelul suplimentar 1, parametrii clinici și metabolici ai subgrupului de 13 pacienți care au fost studiați cu 16 săptămâni înainte de începerea VLCD nu s-au modificat în această perioadă. De asemenea, parametrii MR nu au prezentat nicio variabilitate semnificativă înainte de începerea VLCD, așa cum se arată în tabelul suplimentar 2.

Nivelurile endocannabinoide

Efectele VLCD asupra nivelurilor plasmatice ale diferitelor EC și specii de lipide sunt rezumate în Tabelul 2. VLCD a scăzut practic toate EC din grupul de N-aciletanolamine, fără a scădea niciun EC aparținând grupului de monoacilgliceroli. În ceea ce privește liganzii CBR cei mai bine studiați, VLCD a scăzut nivelul AEA plasmatic (-13%; p = 0,024), fără scăderea semnificativă a nivelurilor plasmatice de 2-AG (Tabelul 2; Fig. 1). La momentul inițial, nivelurile plasmatice de 2-AG nu s-au corelat cu IMC, TVA și volumul SAT (nu este prezentat). Interesant, nivelurile inițiale ale AEA plasmatice s-au corelat pozitiv cu IMC (R 2 = 0,21, p = 0,017) și, în timp ce nivelurile plasmatice de AEA nu s-au corelat cu volumul TVA, acestea s-au corelat puternic pozitiv cu volumul SAT (R 2 = 0,44, p 2 = 0,41, p Tabelul 2 Nivelurile plasmatice ale speciilor de lipide înainte și după o dietă foarte scăzută de calorii

scade

Nivelurile plasmatice AEA în raport cu IMC (A), Volumul TVA (b) și volumul SATc) măsurată la momentul inițial, n = 27

Distribuția țesutului adipos

VLCD a redus volumul TVA (-52%, p FIG. 3: Volumele diferitelor compartimente ale țesutului adipos înainte și după VLCD

Parametrii cardiovasculari

Modificările dimensiunilor cardiace și ale funcției înainte și după 16 săptămâni de restricție calorică sunt prezentate în Tabelul 3. În timp ce VLCD nu a influențat funcția diastolică, deoarece raportul dintre umplerea vârfului la diastola timpurie și contracția atrială diastolică, versantul descendent după rata de umplere timpurie a vârfului, iar presiunea de umplere estimată a rămas neschimbată, VLCD a scăzut masa LV și a îmbunătățit funcția cardiacă sistolică, dovadă fiind o fracție de ejecție crescută. VLCD a scăzut, de asemenea, debitul cardiac și a crescut volumul end-diastolic și volumul accident vascular cerebral. Mai mult, VLCD a scăzut PWV aortic de la 7,9 ± 1,9 m/s la momentul inițial la 7,2 ± 1,1 m/s (p = 0,016) după VLCD.

Discuţie

În acest studiu, am observat că un VLCD timp de 16 săptămâni a scăzut nivelul plasmatic al agonistului CBR AEA și al altor EC pe care le-am măsurat din clasa de N-aciletanolamine la pacienții obezi cu T2D și ateroscleroză coronariană stabilită. Mai mult, VLCD a dus la reduceri ale volumului SAT și TVA, reducerea acumulării de lipide ectopice și îmbunătățirea funcției cardiovasculare.

Arătăm pentru prima dată că restricția calorică viguroasă, cu pierderea substanțială în greutate și scăderea tuturor depozitelor de țesut adipos, poate reduce AEA și alte N-aciletanolamine la pacienții cu T2D. În schimb, VLCD nu a afectat nivelurile plasmatice de EC 2-AG și alți monoacilgliceroli. Două studii anterioare au investigat efectul micilor reduceri ale greutății corporale asupra nivelurilor de EC, ambele nefiind un efect 25, 26. Di Marzo și colab. 6 au raportat scăderea nivelului plasmatic de AEA și 2-AG după un program de modificare a stilului de viață de un an, incluzând alimentația sănătoasă și activitatea fizică la bărbații obezi fără T2D. În plus, scăderea 2-AG în acest studiu s-a corelat pozitiv cu o scădere a volumului de TVA. Cu toate acestea, în studiul nostru, efectele VLCD asupra 2-AG și corelațiile dintre modificările 2-AG și TVA nu au fost observate, din motive necunoscute pentru noi. Mai mult, în studiul nostru, nivelurile AEA la momentul inițial s-au corelat puternic cu volumul SAT, dar nu cu volumul TVA, ceea ce, după cunoștințele noastre, nu a fost descris înainte.

Natura asociativă a studiului nostru nu permite stabilirea unei relații cauzale între reducerea nivelurilor EC și fenotipul cardiometabolic, inclusiv pierderea în greutate, depunerea de lipide ectopice sau măsurile funcției cardiace. Cu toate acestea, având în vedere efectele benefice remarcabile ale rimonabantului agonist invers CB1R asupra greutății corporale și a nivelurilor de lipide 19, 20, este probabil ca sistemul EC să fie un jucător important în metabolism. Acest lucru face un rol pentru sistemul CE în îmbunătățirile metabolice pe care le-am observat plauzibile. Studiile viitoare care vizează în mod specific sistemul CE cu intervenții dietetice sau farmacologice pot oferi cunoștințe suplimentare și pot ajuta la încurcarea rolului CE în dezvoltarea bolilor. De asemenea, studierea efectelor pe termen scurt ale restricției calorice, înainte de a se produce pierderea în greutate, la nivelurile CE ar putea oferi mai multe informații despre mecanism. Este important să arătăm că restricția calorică prelungită, indiferent de rolul EC, îmbunătățește funcția cardiacă. Efectele benefice directe și indirecte ale restricției calorice și ale pierderii în greutate pot fi contribuit la îmbunătățirea funcției cardiace, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, controlul glicemic îmbunătățit și PWV îmbunătățit.

Un punct forte al acestui studiu este că este primul care investighează efectele restricției calorice prelungite asupra nivelurilor EC în raport cu funcția cardiovasculară și distribuția ectopică a grăsimilor la pacienții T2D supraponderali cu CAD stabilit. Mai mult, într-un subgrup, sa stabilit că parametrii studiului nu s-au modificat fără intervenția dietetică. O limitare la acest studiu este că pacienții au urmat o dietă cu conținut caloric foarte scăzut și compoziție specifică. Astfel, rămâne de stabilit dacă efecte similare ar fi obținute prin alte intervenții care induc o pierdere în greutate similară. O altă limitare este că, din cauza problemelor practice, pacienții au fost studiați după ≥ 5 ore de post, care poate fi prea scurt pentru ca unii participanți să atingă starea metabolică inițială. Cu toate acestea, pentru a compara în mod fiabil datele intra-individuale, am studiat fiecare pacient la vizitele ulterioare după același timp de post. În cele din urmă, am investigat numai EC circulante, deoarece concentrațiile EC, expresia receptorilor și enzimele care joacă un rol în sinteza și degradarea EC în țesuturile metabolice nu ar putea fi investigate din motive evidente.

În concluzie, am arătat că restricția calorică suprapusă terapiei farmacologice optime pentru glucoreglare îmbunătățește funcția cardiovasculară la pacienții cu T2D avansat. Deoarece T2D este asociat cu creșterea mortalității cardiovasculare, rezultatele acestui studiu sunt extrem de relevante clinic. Având în vedere rolul EC în metabolism, anticipăm că reducerea AEA poate contribui la îmbunătățirea fenotipului metabolic indus de pierderea în greutate. Cu toate acestea, vor trebui efectuate studii mecaniciste pentru a stabili rolul cauzal al neregulării sistemului CE în depunerea de lipide ectopice și CAD.

Referințe

Di Marzo, V. Sistemul endocannabinoid în obezitate și diabetul de tip 2. Diabetologie 51, 1356–1367 (2008).

Piazza, P. V., Cota, D. și Marsicano, G. Receptorul CB1 ca piatră de temelie a exostazei. Neuron 93, 1252–1274 (2017).