Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

creștere

Comitetul Consiliului Național de Cercetare (SUA) pentru opțiunile tehnologice pentru îmbunătățirea atributelor nutriționale ale produselor de origine animală. Proiectarea alimentelor: opțiuni pentru produse animale pe piață. Washington (DC): National Academies Press (SUA); 1988.

Proiectarea alimentelor: opțiuni pentru produse animale pe piață.

H. MAURICE GOODMAN

În jurul anului 1931, au apărut mai multe lucrări atât în ​​literatura engleză, cât și în literatura germană, sugerând că glanda pituitară conținea o substanță de mobilizare a grăsimilor sau de metabolizare a grăsimilor (Anselmino și Hoffman, 1931; Burn și Ling, 1929, 1930). Primul indiciu că hormonul de creștere ar putea fi că substanța a venit de la Lee și Shaffer (1934), care au arătat, prin analiza compoziției carcasei, că animalele tratate cu un preparat hipofizar bogat în activitate de promovare a creșterii au mai puține grăsimi decât animalele netratate și compoziția creșterii care a urmat a favorizat în mare măsură acumularea de proteine.

Șobolanii tratați cu hormon de creștere foarte purificat au avut mult mai puține grăsimi corporale decât șobolanii de control; hormonul de creștere a favorizat depunerea mai multor proteine ​​și mai puține grăsimi (Li și colab., 1949). Scăderea proporției de grăsime observată la șobolanii tratați cu hormon de creștere reflectă o scădere a cantității de lipide depozitate în țesutul adipos (Goodman, 1963).

Această scădere a masei adipoase ar putea fi rezultatul modificărilor în mai multe aspecte ale metabolismului lipidic. De exemplu, a existat o scădere a grăsimilor sintetizate în țesut, precum și o scădere a depunerii de grăsimi sintetizate în ficat sau consumate în dietă. A existat, de asemenea, o creștere a mobilizării grăsimilor din țesutul adipos. Aceste date sugerează că țesutul adipos ar putea fi un țesut țintă pentru hormonul de creștere.

Celula grasă stochează cu ușurință grăsimea preformată care intră prin intestin sau este sintetizată în ficat. În plus, poate sintetiza grăsimea din glucoză sau aminoacizi. Lipidele sunt depozitate în țesutul adipos sub formă de trigliceride, care este un triester compus din trei molecule de acizi grași cu lanț lung pe moleculă de glicerol. Lipidele stocate pot fi mobilizate din celula grasă pentru a satisface nevoile energetice ale mușchilor și ale altor țesuturi. Grăsimea părăsește celula adipoasă sub formă de acizi grași liberi (FFA) după scindarea celor trei legături esterice ale trigliceridelor. FFA-urile eliberate din țesutul adipos pot fi consumate direct de către mușchi. Se pare că mușchiul preia FFA din circulație proporțional cu cantitatea care există (Armstrong și colab., 1961), deși mușchiul nu arde imediat toate FFA-urile extrase din circulație. În plus, mușchii și alte țesuturi consumă carbonii acizilor grași după conversia FFA în corpuri cetonice în ficat. Astfel, reglarea stocării, mobilizării și oxidării lipidelor este determinată cu adevărat de evenimentele care au loc la nivelul celulei grase. Glicerolul eliberat împreună cu FFA se deplasează către ficat, unde poate servi ca substrat pentru gluconeogeneză.

Un alt mod prin care hormonul de creștere poate reduce conținutul de lipide din țesutul adipos este prin promovarea eliberării de acizi grași. Goodman și Knobil (1959) au tratat maimuțele rhes intacte și hipofizectomizate cu hormon de creștere la ora 8:00, imediat după scoaterea alimentelor din cuștile lor. Probele de sânge au fost obținute din vena fem-orală în diferite momente ale zilei. La animalele de control, concentrațiile plasmatice ale FFA au crescut de patru ori în 8 ore. Când acestor animale li s-au administrat 50 mg hormon de creștere simian pe kilogram de greutate corporală, concentrațiile FFA au crescut și mai rapid și au fost semnificativ mai mari la 4 și 8 ore. Rezultate similare s-au obținut la animalele hipofizectomizate, cu excepția faptului că rata de mobilizare a FFA la maimuțele netratate a fost semnificativ mai mică decât în ​​mod normal.

Două puncte importante sunt ilustrate de aceste experimente. În primul rând, efectele hormonului de creștere apar lent și durează mult timp. În al doilea rând, animalele trebuie să postească pentru a se vedea acest efect al hormonului de creștere. Când FFA au fost măsurate la maimuțe sau șobolani cărora li s-a permis să mănânce în timpul experimentului, efectele hormonului de creștere asupra mobilizării grăsimilor au fost mici și greu de arătat. Acest lucru se datorează în mare măsură faptului că există multe alte influențe, pe lângă hormonul de creștere, care afectează metabolismul grăsimilor și al carbohidraților. Cu siguranță insulina, precum și glucoza, au efecte foarte marcate asupra eliberării FFA din țesutul adipos. Acest lucru a complicat studiile acțiunilor hormonului de creștere și a contribuit la controversa asupra faptului dacă hormonul de creștere este un agent lipolitic.

Prin urmare, se pare că, pentru a vedea un efect al hormonului de creștere, este necesar un alt semnal care funcționează simultan pentru mobilizarea acizilor grași (Goodman și Schwartz, 1974). Hormonul de creștere pare a spori eficacitatea altor semnale pentru lipoliză. Deoarece metabolismul energetic este guvernat de sisteme de control redundante la animalul intact, ajustările compensatorii care pot fi făcute atunci când perturbăm sistemul pot masca acțiunile unui hormon, cum ar fi hormonul de creștere, care nu are efecte foarte mari în intervalul scurt de timp al un experiment. Efectele hormonului de creștere pot fi relativ mici și lent pentru a se dezvolta și disipa, dar chiar și modificările mici pot fi destul de semnificative pe o perioadă lungă de timp.

Grăsimea este depozitată în țesutul adipos sub formă de trigliceride, care sunt sintetizate continuu din acizi grași, și alfa-glicerol fosfat, care este derivat din glucoză. La rândul său, trigliceridele sunt descompuse de o enzimă, lipaza hormonală, dependentă de adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic) (Steinberg și Huttunen, 1972) și stimulată în principal de epinefrină și într-o măsură mai mică de o mare varietate a altor hormoni. Activitatea acestei enzime este probabil factorul major de determinare a ratei în lipoliză și implică scindarea primei molecule de acid gras de trigliceride. Ciclul lipolizei și esterificării pare a fi în curs. Hormonul de creștere poate modifica rata de mobilizare a acizilor grași în două moduri - fie prin accelerarea lipolizei, ceea ce ar face ciclul să se rotească mai repede, fie prin încetinirea reesterificării, care ar crește fracția de acizi grași care scapă din celulă.

Datorită relației reciproce dintre glucoză și metabolismul acizilor grași, practic tot ceea ce interferează cu metabolismul glucozei se reflectă în mobilizarea crescută a acizilor grași. Astfel, modul în care se desfășoară un experiment influențează foarte mult rezultatele și variabile precum timpul ultimei hrăniri și cantitatea hrănită pot fi cruciale. Acest lucru a fost clarificat de studiile Goodman și Knobil (1959) privind efectele hormonului de creștere asupra FFA plasmatice la maimuțe. Hormonul de creștere a produs cu ușurință o creștere a concentrațiilor plasmatice de FFA atunci când a fost administrat animalelor care erau obișnuite să mănânce ad libitum până la momentul administrării hormonului. Când același protocol de administrare a hormonului de creștere imediat după îndepărtarea alimentelor a fost utilizat cu maimuțele obișnuite să mănânce o singură masă pe zi, nu s-a văzut un astfel de efect. Hormonul de creștere a crescut FFA-urile la aceste animale numai atunci când este administrat la sfârșitul unui post de 24 de ore. Se pare că la aceste animale, care erau obișnuite cu un interval de aproape 24 de ore între mese, îndepărtarea hranei în momentul administrării hormonilor nu era un stimul suficient pentru a activa răspunsurile postului.

Hormonii care acționează la suprafața adipocitului activează adenilat ciclaza printr-un mecanism condus de receptor, care este discutat mai detaliat mai târziu. Adenilat ciclaza catalizează conversia adenozin trifosfatului în AMP ciclic, care se leagă de complexul enzimatic protein-kinazic dependent de AMP ciclic și eliberează unități catalitice libere care catalizează transferul grupului terminal fosfat de adenozin trifosfat la lipază (Steinberg, 1976). Se pare că lipaza sensibilă la hormoni este o proteină de 84.000-dalton care este transformată dintr-o enzimă inactivă în enzimă activă prin fosforilarea unui singur reziduu de serină (Stralfors și colab., 1984). Probabil că există și o fosfatază care restabilește enzima la forma sa defosfoactivă inactivă. Acest ciclu pare să fie responsabil pentru toată stimularea hormonală cunoscută a procesului lipolitic. Reacția este foarte rapidă, iar hormonul important din punct de vedere fiziologic care activează lipaza este epinefrina. Efectele hormonului de creștere sunt probabil exprimate prin aceeași enzimă. Înainte de a discuta hormonul de creștere, cu toate acestea, ar trebui examinate efectele epinefrinei, care sunt tipice pentru alți hormoni lipolitici și, prin urmare, așteptările culorilor pentru efectele hormonului de creștere.

Birnbaum și Goodman (1977) au incubat segmente de țesut adipos de la șobolani normali în tampon bicarbonat în prezența sau absența epinefrinei. Pentru a obține măsurători frecvente ale producției de glicerol, segmentele de țesut au fost transferate la un mediu proaspăt la fiecare 5 minute. Cantitatea de glicerol care a fost eliberată în mediu în timpul fiecăruia dintre aceste intervale de 5 minute a fost măsurată cu un test enzimatic sensibil. Din nou, producția de glicerol a servit ca un indicator al vitezei ciclului lipolitic. În doar câteva minute, epinefrina a crescut de cinci ori producția de glicerol. Acest efect a persistat atâta timp cât hormonul a fost prezent și s-a disipat în câteva minute după îndepărtarea epinefrinei.

Într-o situație experimentală ușor diferită, Goodman (1968a) a studiat țesutul adipos al animalelor hipofizectomizate pentru a determina dacă a existat o dependență absolută de steroid. Dexametazonă a fost înlocuită cu teofilină, care, la momentul acestor experimente, se credea că acționează exclusiv prin inhibarea nucleotidului fosfodiesterazic ciclic și permițând astfel acumularea de AMP ciclic. Se pare acum că teofilina are cel puțin un alt efect: blocarea receptorului de adenozină (Londos și colab., 1978), care poate explica activitatea sa lipolitică. Țesuturile au fost incubate în tampon bicarbonat Krebs Ringer și transferate la un mediu proaspăt la fiecare oră; teofilina (0,3 mg/ml) a fost întotdeauna prezentă. Efectul lipolitic al hormonului de creștere a fost observat numai după o perioadă de întârziere de 1 oră. Erorile standard au fost întotdeauna de aproximativ 10% la medie, iar răspunsul la hormonul de creștere a fost întotdeauna semnificativ statistic în a doua oră după adăugarea hormonului. În mod curios, efectul hormonului de creștere observat în prezența teofilinei nu a fost blocat cu inhibitori ai sintezei ARN sau proteine ​​(Goodman, 1968b).

Folosind acest model pentru a studia reversibilitatea acțiunii lipolitice a hormonului de creștere, Goodman (1981) a adăugat anticorpi neutralizanți la diferite momente după hormonul de creștere și a măsurat producția de glicerol în fiecare oră. În țesuturile martor, producția de glicerol a fost cea mai mare în prima oră și apoi a scăzut foarte rapid. În prezența hormonului de creștere, rata inițială rapidă de lipoliză a fost susținută atâta timp cât hormonul a fost prezent. Cu antiserul singur sau cu hormonul de creștere plus anti-ser adăugat la zero, a existat o scădere similară, rapidă, a producției de glicerol după prima oră. Când s-a adăugat antiser la 1 sau 2 ore după hormonul de creștere, rata lipolitică ridicată a fost menținută timp de cel puțin 1 oră și apoi a scăzut la același nivel cu martorul, în timp ce când hormonul de creștere a fost adăugat fără antiser, rata lipolitică ridicată inițială a persistat pe tot parcursul experimentul. Aceste rezultate oferă o ilustrare suplimentară a faptului că acțiunile hormonului de creștere au un debut lent și se disipă lent și, în acest sens, sunt foarte diferite de efectele epinefrinei.

Goodman și colab. (1986) au investigat în continuare dependența de concentrație a răspunsului lipolitic utilizând hormonul de creștere bovin preparat de Dr. Martin Sonnenberg de la Memorial Sloan Kettering Institute din New York. Țesuturile de la șobolani normali au fost preincubate timp de 3 ore cu dexametazonă, iar diferitele concentrații de hormon de creștere și lipoliză au fost măsurate în a patra oră (Goodman și Grichting, 1983). S-au obținut efecte semnificative cu > 3 ng/ml, dar în multe experimente s-au observat efecte semnificative cu 1 ng/ml și uneori s-a observat un efect maxim la aproximativ 10 ng/ml. Acesta este un răspuns extrem de sensibil. Protocolul adoptat, care ia în considerare glicerolul eliberat numai în a patra oră, oferă condiții mai sensibile pentru a arăta efectul lipolitic decât simpla măsurare a glicerolului eliberat pe parcursul a 4 ore. Când eliberarea glicerinei este măsurată pe parcursul a 4 ore, efectul hormonal este parțial asigurat de rata scăzută a producției de glicerol în perioada destul de lungă de întârziere. Când se observă doar acea fereastră îngustă de doar a patra oră, când răspunsul este cel mai mare, este mai probabil ca un efect lipolitic să fie detectat.

Amploarea efectului lipolitic al hormonului de creștere a fost comparată cu cea a epinefrinei (Goodman și Grichting, 1983). În acest experiment, intervalul de răspuns la concentrație a fost restrâns și s-a obținut un efect lipolitic maxim al hormonului de creștere cu 3 ng/ml. Hormonul de creștere a crescut producția de glicerol aproximativ de două ori, de la 1,5 la 4 µM/g de țesut pe oră, în timp ce 100 ng/ml de adrenalină, care este o concentrație submaximală, a crescut producția de glicerină de șase ori, la 9 µM/g pe oră. Răspunsul nu a putut fi crescut dincolo de 4 µM/g pe oră prin adăugarea mai multor hormoni de creștere, chiar dacă țesuturile au o capacitate amplă pentru o rată mai rapidă de lipoliză.

Expunerea țesuturilor șobolanilor hipofizectomizați la hormonul de creștere în prezența teofilinei produce o relație similară de concentrație/răspuns (Goodman și colab., 1986). În această ușurință, răspunsul maxim la hormonul de creștere a fost observat la o concentrație de aproximativ 10-30 ng/ml. Răspunsul a fost semnificativ și aproape maxim la 3 ng/ml. Din nou, lipoliza a fost măsurată numai în a patra oră de incubație.

Comparând concentrația hormonului de creștere necesară pentru lipoliză cu concentrația hormonului de creștere care circulă în sângele șobolanului, este evident că stimularea maximă a lipolizei apare de obicei la capătul inferior al intervalului găsit în sânge. Datele lui Tannenbaum și colab. (1976) ilustrează un tipar particular de secreție ultradiană la șobolan, în care la fiecare 3,5 ore apare o explozie de secreție a hormonului de creștere. Șobolanul are rareori o concentrație de hormon de creștere mai mică de 50 ng/ml. Cu toate acestea, un efect lipolitic maxim este adesea observat la aproximativ 10 ng/ml. Dacă datele in vitro sunt în vreun fel reprezentative pentru evenimentele in vivo, este dificil să se vadă cum hormonul de creștere ar putea fi un activator sau un semnal pentru mobilizarea crescută a acizilor grași, deoarece lipoliza crescută se observă la concentrații la fel de scăzute sau mai mici decât concentrațiile predominante de obicei în sânge. Prin urmare, este probabil ca hormonul de creștere să acționeze ca un facilitator sau potențiator al efectelor altor agenți, cum ar fi epinefrina, care sunt principalele semnale pentru mobilizarea acizilor grași. Hormonul de creștere ar putea acționa ca un control al câștigului, fiind un regulator numai în sensul că crește sau scade capacitatea de reacție la alte semnale.

Într-un efort de a identifica locul în care poate funcționa hormonul de creștere în ciclul lipolitic, epinefrina a fost înlocuită în protocolul anterior cu AMP ciclic dibutirilic, care este un analog al AMP ciclic care pătrunde ușor celulele adipoase (Goodman, 1969). Nici dexametazona, nici hormonul de creștere singur sau în combinație nu au crescut răspunsul lipolitic la AMP ciclic al dibutirilului. Acest lucru sugerează că efectele potențiante ale hormonului de creștere și ale dexametazonei asupra lipolizei sunt mai probabil legate de formarea AMP ciclic decât de acțiunea AMP ciclică.

Generarea de AMP ciclică mediată de receptori este complexă și există multe locuri în care hormonul de creștere ar putea avea un efect. Se pare că în țesutul adipos și în alte țesuturi, sistemul ciclic generator de AMP se află sub controlul agenților stimulatori și inhibitori. Agenții stimulatori precum epinefrina acționează prin receptorii beta-adrenergici. Agenții inhibitori includ catecolaminele (care pot afecta receptorii alfa-2 la unele specii), prostaglandinele și adenozina. Atât prostaglandina, cât și adenozina par să se formeze în țesutul adipos prin mecanisme endogene (Schwabe și colab., 1973; Shaw și Ramwell, 1968). Experimental, se poate arăta că activitatea adenilat ciclazei în „condiții de odihnă” reprezintă un echilibru determinat de influența combinată a agenților inhibitori și stimulatori. Ceea ce se numește odihnă sau activitate bazală reprezintă de fapt preponderența influențelor inhibitoare care mențin sistemul închis (Kather și colab., 1985).

Au fost examinate efectele toxinei pertussis asupra lipolizei în țesutul adipos normal (Goodman și colab., 1986). Segmentele de țesut au fost preincubate cu toxina timp de 3 ore, iar lipoliza a fost măsurată în a patra oră. Lipoliza intensă observată atunci când influența inhibitorie a fost îndepărtată în absența unui activator al adenilat ciclazei fundamentează ideea că adenilat ciclaza este sub control inhibitor puternic în condiții bazale. Când controlul inhibitor este eliminat, activarea lipolizei este la fel de profundă ca atunci când se adaugă un agent lipolitic puternic.