1 Laborator cheie Jiangsu pentru biotehnologie moleculară și medicală, Colegiul de Științe ale vieții, Universitatea normală Nanjing, Nanjing, Jiangsu 210023, China

tulburarea

2 Departamentul de Bioinformatică, Școala de informații geografice și biologice, Universitatea din Poștă și Telecomunicații din Nanjing, Nanjing, Jiangsu 210023, China

Abstract

În toate organismele vii, homeostazia metabolică și sistemul imunitar sunt cele mai fundamentale cerințe pentru supraviețuire. Recent, obezitatea a devenit o problemă globală de sănătate publică, care este factorul de risc cardinal pentru tulburarea metabolică. Multe boli emanate de disfuncția metabolică indusă de obezitate sunt responsabile pentru sistemul imunitar activat, inclusiv răspunsuri înnăscute și adaptative. De remarcat, inflamația este semnalul contabil manifest. MicroARN-urile studiate în profunzime (miARN) au participat la mai multe căi implicate în metabolism și răspunsurile imune pentru a proteja celulele de stimulenți nocivi multipli și joacă un rol important în determinarea progresului prin direcționarea diferitelor căi inflamatorii. Astfel, răspunsul imun și reglarea metabolică sunt extrem de integrate cu miARN. În mod colectiv, miARN sunt noile ținte pentru terapia în disfuncția imună.

1. Introducere

Obezitatea este rezultatul consumului și cheltuielilor de energie dezechilibrate, care este definită ca acumularea anormală sau excesivă de grăsime ectopică în țesuturile periferice care poate afecta sănătatea. Se estimează că până în 2030, adulții supraponderali (indicele de masă corporală (IMC)> 25 kg/m 2) se estimează a fi 1,35 miliarde, iar 573 milioane dintre aceștia sunt considerați obezi clinic (IMC> 30 kg/m 2) în lumea [1]. Obezitatea joacă un rol important în disfuncția ficatului, cardiacă, pulmonară, endocrină și a sistemului de reproducere, rezultând tulburări metabolice grave, cum ar fi diabetul, afecțiunile ficatului gras, ateroscleroza și unele tipuri de cancer. Acest lucru impune o povară spectaculoasă asupra sănătății personale, societății și economiei. Tratamentele pentru obezitatea crescândă și tulburarea metabolică au fost o călătorie lungă care necesită eforturi din partea fiecărui nivel al societății. În plus, terapia medicală și chirurgia sunt, de asemenea, măsuri puternice pentru a forma programele de abordare și reducere.

De la începutul vieții, răspunsul metabolic și sistemul imunitar sunt extrem de interțesute pentru sănătatea țesuturilor și a organismului. S-a raportat că celulele imune, cum ar fi macrofagele și mastocitele, s-au infiltrat în țesutul adipos la modelele animale obeze [2], sugerând o natură imunologică a bolilor metabolice. Această observație poate clarifica un alt studiu care a arătat că unii pacienți diabetici tratați cu aspirină au prezentat o îmbunătățire rapidă a homeostaziei glucozei [3]. Pe de altă parte, disimunitatea este primordială pentru tulburările metabolice. Fox și colab. a raportat că pacienții cu meningită prezentau un sindrom diabetic tranzitoriu [4]. Un alt studiu a mai constatat că tratamentul cu lipopolizaharidă la câini a cauzat rezistență la insulină prin abrogarea capacității insulinei de a induce absorbția glucozei în mușchi [5]. În plus, sa recunoscut că infecția acută la pacienții umani a fost asociată cu scăderea legării insulinei la receptorul de insulină din celulele sanguine izolate [6]. Prin urmare, reglarea delicată a acestor căi este vitală pentru homeostazia celulară.

MiARN-urile sunt ARN-uri monocatenare necodificate, endogene, constând de obicei din 18-25 nucleotide care reglează expresia genelor prin reprimarea sau degradarea mARN-urilor vizate la nivel posttranscripțional [7]. Se estimează că aproximativ 30-50% din genele care codifică proteinele sunt reglementate de miARN [8]. Exprimarea perturbată a miARN-urilor care participă la procesul celular este legată de multe boli, cum ar fi hiperlipidemia indusă de obezitate, boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și ateroscleroza, prin reglarea mai multor gene [9]. În sistemul imunitar, rețelele de feedback servesc la reglarea expresiei proteinelor la starea de echilibru și la condițiile de stres de mediu care sunt necesare pentru angajamentul destinului [10]. Prin urmare, miARN implicați în dezvoltarea și funcționarea sistemului imunitar au un rol potențial în terapeutica bolilor imune.

În această revizuire, ne concentrăm pe tulburarea metabolică indusă de obezitate cu scopul de a ilustra legăturile cu răspunsul imun și rolul miARN și, prin urmare, să dezvoltăm strategii terapeutice eficiente.

2. miARN și tulburare metabolică indusă de obezitate

Obezitatea este principala țintă pentru prevenire și tratament, deoarece concentrația crescută a lipidelor serice la subiecții obezi poate duce la tulburări severe (lipotoxicitate) și tulburări metabolice inevitabile. Țesutul adipos este organul principal pentru depozitarea lipidelor; cu toate acestea, excesul de calorii va schimba funcțiile endocrine ale adipocitelor și acumularea de grăsime ectopică în țesuturile periferice, cum ar fi ficatul, mușchiul scheletic, pancreasul β-celulele și rinichii [11] vor duce la stres lipotoxic și inflamații de grad scăzut, însoțite de tulburări metabolice.

În ultimii câțiva ani, a existat un interes tot mai mare pentru rolul miARN în dezvoltarea tulburării metabolice induse de obezitate. Acești miARN joacă roluri importante în condițiile fiziologice și fiziopatologice care participă la diferențierea celulară, proliferarea, apoptoza, hematopoieza, morfogeneza membrelor și căile metabolice importante, precum secreția de insulină, trigliceridele și biosinteza colesterolului și stresul oxidativ [12, 13]. Dintre acestea, se arată că miR-103, miR-107 și miR-143 accelerează dezvoltarea celulelor grase [14]. miR-935, miR-4772, miR-223 și miR-376b sunt reporteri ai obezității induse de dietă [15]. Și șoarecii lipsiți de miR-378 sunt rezistenți la obezitate și prezintă un metabolism îmbunătățit al acidului gras mitocondrial și o capacitate oxidativă crescută în țesuturile țintă ale insulinei [16]. miR-221, miR-28 și miR-486 sunt asociate cu IMC, procent de masă grasă, talie și distribuție regională a grăsimii [17]. În plus, miR-126, miR-15a, miR-29b, miR-223 și miR-28-3p sunt legate de T2DM, iar miR-155, miR-302a și miR-712 sunt legate de ateroscleroză [18].

3. Inflamația și răspunsul imunitar în tulburarea metabolică indusă de obezitate

Organismele vii activează sistemul imunitar compus din linii celulare care locuiesc în organele limfoide sau variază țesuturile și tranzitează prin sângele periferic împotriva agenților patogeni infecțioși. Inflamația este un răspuns de auto-protecție, cu scopul de a elimina antigenele și de a readuce sistemul înapoi la o linie de bază normală, care recrutează leucocitele în grăsimi, dar lipsește multe dintre semnele cardinale ale inflamației clasice, cum ar fi dolor, rubor, calor și tumoră. . Activarea imună este recurentă în tulburarea metabolică suprapusă asupra obezității cu inflamație tonică de grad scăzut. Răspunsurile imune înnăscute și adaptive sunt diferite tipuri de imunitate care interacționează cu celule suplimentare pentru a forma comunități celulare dinamice în țesuturi. Imunitatea înnăscută este un răspuns intrinsec, celular autonom, reprezentând prima barieră a apărării cu acțiune rapidă împotriva agenților patogeni, în timp ce răspunsul imun adaptiv stimulează moleculele receptorilor specifici antigenului exprimate de limfocitele T și B [19]. Excesul de lipide la persoanele obeze este principala cauză a tulburărilor metabolice. De asemenea, poate influența și capacitatea sistemului imunitar. Astfel, este vital să se evalueze rolul răspunsului imun și al inflamației în tulburarea metabolică indusă de obezitate.

Toate țesuturile metabolice conțin populații rezidente de celule imune și toate celulele cu metabolism normal îndeplinesc funcții biologice specifice tipului de celulă implicate în răspunsurile imune împotriva mediului ambiant [20], care au dat naștere conceptelor de „imunometabolism” [21] și „Metainflamare” [22]. Imunometabolismul este propus pentru a descrie metabolismul legat de imunitate și impactul metabolic asupra funcției celulelor imune, în timp ce metainflamarea este o disciplină a răspunsului inflamator cronic de grad scăzut la obezitate.


3.1. Hiperlipidemie și ateroscleroză

Hiperlipidemia, o tulburare cronică cu niveluri ridicate de trigliceride (TG, hipertrigliceridemie), colesterol total (TC, hipercolesterolemie) și colesterol lipoproteic cu densitate scăzută (LDLC) și un nivel scăzut de colesterol lipoproteic cu densitate ridicată (HDLC), este un manifest consecința obezității. Picăturile de lipide sunt absorbite de celulele intestinale și transportate în țesuturi pentru depozitare și cheltuială. Astfel, reglarea absorbției, generării și cheltuielilor lipidelor este crucială în determinarea nivelurilor de lipide circulante. Pentru a înțelege prevalența hiperlipidemiei în China, Li și colab. au determinat nivelurile de TG, TC, HDLC și LDLC în serul de repaus alimentar pentru 97.409 subiecți care au fost selectați prin eșantionare aleatorie cu cluster stratificat cu mai multe etape din 162 puncte de supraveghere din 31 de provincii în 2010. După ponderarea complexă, datele au arătat că prevalența hipertrigliceridemiei, hipercolesterolemiei, LDLC din sânge și HDLC scăzut din sânge la adulții chinezi a fost de 11,3%, 3,3%, 2,1% și respectiv 44,8% [30].

Ateroscleroza este rezultatul leziunilor cu dungi grase inițiate de macrofage care formează celule de spumă prinse sub căptușeala celulelor endoteliale din arteră [31]. Este îmbunătățită după recrutarea continuă a celulelor imune și proliferarea ulterioară și migrarea celulelor musculare netede către plăci mai mari de fibrofat, urmată de o îngustare semnificativă a lumenului arterial, ducând la sindroame cronice, cum ar fi bolile cardiovasculare [32]. Manifestările clinice majore ale aterosclerozei includ bolile cardiace ischemice, accidentul vascular cerebral ischemic și boala arterială periferică. Este principala cauză de deces la nivel mondial, declarată de Organizația Mondială a Sănătății, pentru a evidenția amenințarea cu prevalența sa pentru sănătatea publică.

Leziunile aterosclerotice recrutează celule endoteliale inflamate în locurile postcapilare, cum ar fi molecula de adeziune intracelulară-1, E-selectina și molecula de adeziune a celulelor vasculare-1. Receptorul de eliminare a macrofagelor tip A exprimat de celulele imune recunoaște și facilitează fagocitoza moleculelor specifice de suprafață ale agenților patogeni. În plus, CD36 și TLR sunt, de asemenea, receptori reglementați de macrofage și celule endoteliale care contribuie la inflamație [33, 34], care pot oferi o legătură între inflamația sistemică și infecția locală în stimularea creșterii plăcii sau generarea instabilității plăcii aterosclerotice. Rolul citokinelor inflamatorii și al mediatorilor influențează dezvoltarea leziunilor aterosclerotice [35]. În plus, interferonul-γ și IL-18 sunt două citokine Th1 implicate într-o reacție proaterogenă. Studii recente arată că receptorul IL-18 este exprimat în mai multe celule imune din plăcile aterosclerotice umane, în timp ce injecția intraperitoneală de IL-18 recombinant a mărit dubla dimensiune a leziunii aterosclerotice în ApoE -/- șoareci [36, 37].

3.2. NAFLD

NAFLD este un sindrom patologic care variază de la steatoza simplă la steatohepatită până la fibroză și ciroză care se caracterizează prin acumularea excesivă de grăsimi în hepatocite care este asociată cu o mărire a ficatului (hepatomegalie) însoțită de inflamație, ceea ce duce la pierderea competenței metabolice ca mitocondrie redusă. β-capacitatea de oxidare și stresul reticulului endoplasmatic indus, stresul oxidativ și apoptoza hepatocitelor. Este factorul de risc major pentru boala hepatică cronică în țările dezvoltate, deoarece prevalența steatozei la pacienții cu obezitate este de aproximativ 75% [38]. Într-o comunitate din SUA, incidența diagnosticului NAFLD a crescut de 5 ori în perioada 1997-2014 [39]; prin urmare, era de așteptat ca în următorul deceniu, tulburarea hepatică asociată cu NAFLD să fie cea mai frecventă. În general, aproape 10-20% dintre pacienții cu NAFLD vor progresa către steatohepatită nealcoolică (NASH) și 8-25% dintre pacienții cu NASH pot dezvolta ciroză hepatică. Până la 2,8% din cazurile de NASH se pot dezvolta în continuare în boală hepatică în stadiu final sau carcinom hepatocelular [40].

NAFLD se caracterizează prin acumularea de lipide hepatice însoțită de inflamație. Răspunsul imun acut și rețeaua coordonată de mai multe tipuri de celule sunt esențiale pentru menținerea homeostaziei metabolice. În țesuturile cu acumulare de lipide, macrofagele de agregare își asumă predominant o stare de activare proinflamatorie clasică (M1) prin răspunsuri Th1 reducând în același timp o stare de activare alternativă a macrofagelor (M2) generată de citokinele Th2 care promovează răspunsurile fibrotice [41, 42], rezultând recrutarea suprimată a eozinofilelor. și atenuarea NF clasic-κCăi de activare dependente de B [43, 44], ducând la inflamație de grad scăzut. Multe dintre căile de semnalizare, cum ar fi stresul TLR, JNK și ER au fost crescute în ficatul steatotic care induce inflamația și disfuncția metabolică. În plus, citokinele M1/​​Th1 sunt crescute mediate de celulele imune recrutate în ficat.

3.3. T2DM

T2DM este relevant pentru acțiunea sinergică a mai multor organe, cum ar fi insulele pancreatice, ficatul, țesutul adipos și mușchiul scheletic, care s-au coordonat pentru a determina nivelurile de glucoză circulatorie și acțiunea insulinei. Insulele pancreatice sunt celulele critice pentru secreția de insulină. Atunci când lipida este copleșită, macrofagele sunt recrutate și produc citokine proinflamatorii pentru a induce inflamația, ceea ce duce la apariția tocirii β-funcția celulară, secreția redusă de insulină și apoptoza celulară, ducând la scăderea masei insulelor. Excesul de lipide din ficat, țesutul adipos și mușchiul scheletic are o relație cauzală cu rezistența la insulină. Creșterea masei țesutului adipos este legată de un exces estimat de 20-30 milioane de macrofage care se acumulează cu fiecare kilogram de exces de grăsime la om [48]. Citokinele inflamatorii cresc în obezitate, împreună cu capacitatea miocitelor ca răspuns la metabolism și inflamator [49, 50]. Macrofagele infiltrante acumulate în mușchi induc activarea M1 [51].

Luate împreună, la nivel molecular și celular, excesul de nutrienți, cum ar fi lipidele, pot induce secreția de citokine și pot declanșa răspunsuri inflamatorii în tulburarea indusă de obezitate.

4. Rolul miARN-urilor în tulburarea metabolică și imunitatea

Există multe miARN-uri îmbogățite în disfuncția răspunsului imun pentru a afecta imunitatea [52]. MiR-125 are un rol vital în menținerea producției normale de citokine inflamatorii, care vizează mai multe ARNm care sunt importante în dezvoltare și apoptoză, modificând astfel biologia celulelor imune în moduri complexe. Supraexprimarea miR-125a scade apoptoza celulară și crește numărul total de celule ale măduvei osoase [53]. Dincolo de aceasta, multe altele au fost legate de modularea dezvoltării celulelor imune. Un studiu recent arată că s-a constatat că expresia ectopică a miR-142 crește producția de limfocite T. in vitro [54]. În plus, miR-221 și miR-222 sunt reglate în jos în timpul eritropoiezei, ameliorând astfel reprimarea țintei lor, care codifică receptorul factorului de celule stem c-Kit [55].

În plus față de funcționarea expresiei genice care participă la răspunsul imun, miARN-urile influențează și metabolismul. De exemplu, miR-100, miR-130 și miR-155, care este pozitiv în infiltrarea macrofagelor, sunt inhibate cu diferențierea adipocitelor [18]. miR-155 este exprimat omniprezent, nu numai în multe tipuri de celule hemopoietice, ci și în țesuturile reproductive umane, fibroblaste, țesuturi epiteliale și sistemul nervos central [56]. MiR-155 este codificat de o genă izolată inițial în apropierea limfoamelor comune induse de situsul de integrare retrovirală [57]. Se constată că acest miARN este reglat în ateroscleroză, care este coordonat cu lipidele și inflamația [58]. De asemenea, expresia sa este reglată în jos în celulele imune mature și crescută în macrofage adaptive după expunerea la citokine inflamatorii [59, 60]. Importanța unei reglementări adecvate a expresiei miR-155 este exemplificată de expresia ei mult mai mare ca răspuns la infecție [61-63].

miR-33 este miARN tipic abundent în particulele de lipoproteine, care este crucial în metabolismul lipidic [64]. Obiectivele miR-33 includ enzime cheie ale absorbției și metabolismului acizilor grași, cum ar fi CPT-1, AMPK și β-hidroxiacil-CoA dehidrogenază [65]. Mai mult, supraexprimarea miR-33 inhibă semnificativ oxidarea acidului gras celular și îmbunătățește capacitatea oxidativă mitocondrială și producția de ATP [66, 67]. Mai mult, numeroase studii au considerat miR-33 ca ținta terapiei obezității și a tulburărilor metabolice induse [68]. În același timp, un studiu recent arată că miR-33 reglează răspunsul imun înnăscut printr-un transportor de casete care leagă ATP [69]. În concordanță cu aceasta, Abca1 -/- și Abcg1 -/- macrofagele au crescut răspunsurile proinflamatorii TLR, ceea ce indică faptul că miR-33 mărește semnalizarea TLR în macrofage printr-un mecanism dependent de colesterol. Un alt studiu arată că miR-33 controlează răspunsul fibros adaptativ în inima remodelată prin conservarea colesterolului din plută lipidică [70].

5. Concluzii și direcții terapeutice viitoare

MiARN-urile sunt acum considerate pe scară largă ca jucând un rol critic în reglarea homeostaziei tulburărilor metabolice induse de obezitate și a răspunsului imun prin reglarea fină a expresiei unei rețele de gene prin reglarea posttranscripțională. Profilurile specifice de expresie miARN pot fi utilizate ca biomarkeri pentru diagnostic, scop prognostic și dezvoltare clinică în diferite boli [71]. Cu toate acestea, studiile care demonstrează rolul terapiei miARN-urilor în tulburarea metabolică și disimunitatea rămân în urmă.

În această revizuire, analizăm rolul important al miARN în tulburarea metabolică indusă de obezitate și în răspunsul imun. Am enumerat multe boli induse de obezitate, precum NAFLD, T2DM, hiperlipidemie și ateroscleroză, care au afinitate cu miARN. Acești miARN participă la mai multe căi și reglează progresia metabolismului, inclusiv secreția de insulină, trigliceridele și biosinteza colesterolului și stresul oxidativ. Mai mult, tulburarea metabolică explică disimunitatea, deoarece acumularea ectopică și excesul de lipide în celulă poate fi detectată de mai multe semnale, cum ar fi TLR, NLR și CD1, pentru a iniția răspunsul inflamator. Și disimunitatea este însoțită de tulburări metabolice, deoarece pacienții cu meningită prezentau un sindrom diabetic instantaneu. Mai mult, miARN-urile joacă un rol crucial în cuplarea metabolismului și imunității. După cum s-a arătat anterior, miARN-urile reglementate de răspunsul imun pot regla dezvoltarea tulburării metabolice induse de obezitate. Dimpotrivă, răspunsul imun reglementat de metabolism este mediat de miARN (Figura 2).