Acest studiu a fost susținut de un grant de cercetare pentru bolile cardiovasculare (3C-1, 5A-2) de la Ministerul Sănătății și Bunăstării. Mulțumim Otsuka Pharmaceutical Company pentru darul lor generos de OPC-21268.

rolul

Yuhei Kawano, Hiroaki Matsuoka, Toshio Nishikimi, Shuichi Takishita, Teruo Omae, Rolul vasopresinei în hipertensiunea esențială: nivelurile plasmatice și efectele antagonistului receptorului V1 OPC-21268 în timpul diferitelor aporturi dietice de sodiu, American Journal of Hypertension, 11, noiembrie 1997, Pagini 1240–1244, https://doi.org/10.1016/S0895-7061(97)00269-0

Abstract

Vasopresina (VP) constrânge vasele de sânge prin acțiunea sa asupra receptorilor V1 și scade excreția urinară de apă prin receptorii V2. 1 Eliberarea VP este reglementată în principal de modificări ale osmolalității care sunt dependente de concentrația de sodiu (Na), deși sunt implicate și mecanisme nonosmotice, cum ar fi reflexele baroreceptoare arteriale și cardiopulmonare. 2 VP poate juca un rol important în dezvoltarea și menținerea formelor de hipertensiune arterială dependente de sare și maligne, cum ar fi hipertensiunea cu sare de acetat de dexicorticosteron (DOCA), hipertensiunea redusă a masei renale - sare și cea la șobolanii hipertensivi spontan predispuși la accident vascular cerebral ( SHR). 1, 3 Rolul VP în relația dintre sare și hipertensiune a fost, de asemenea, susținut de studiul nostru anterior privind NaCl hipertonic intracerebroventricular. 4 Vasopresina este, de asemenea, cunoscută ca influențând reflexul baroreceptor. 1, 5

Cu toate acestea, rolul VP în hipertensiunea umană nu a fost clarificat în detaliu. Rezultatele privind valorile plasmatice ale VP la pacienții hipertensivi nu sunt consecvente, cu niveluri ridicate în unele studii 6, 7, dar niveluri normale sau scăzute în altele. 8, 9 Într-un studiu care a utilizat un antagonist al peptidei V1, nu s-au observat scăderi semnificative ale tensiunii arteriale (TA) la subiecții hipertensivi. 9 De asemenea, nu este clară implicarea posibilă a VP în reflexul baroreceptor modificat la pacienții hipertensivi.

OPC-21268 este un antagonist nonpeptidic activ oral V1. Acest agent poate antagoniza acțiunea vasoconstrictoare a VP exogen la om 11 și a fost folosit pentru a studia rolul VP endogen în condiții fiziopatologice. 12 Pentru a investiga rolul posibil al VP în hipertensiunea arterială esențială, am examinat nivelurile plasmatice ale VP și efectele OPC-21268 asupra TA la pacienții hipertensivi cu referire specială la aportul de Na din dietă. De asemenea, am studiat efectele OPC-21268 asupra controlului baroreflex al ritmului cardiac.

Metode

Subiecte

Șaisprezece pacienți cu hipertensiune arterială esențială ușoară au fost incluși în acest studiu. Pacienții au fost compuși din nouă bărbați și șapte femei, cu vârste cuprinse între 32 și 66 de ani (53 ± 3 ani, medie ± SE). Toți subiecții au avut TA sistolică peste 140 mm Hg sau TA diastolică peste 90 mm Hg în trei ocazii diferite și niciunul nu a avut tulburări cardiace, renale, hepatice sau neurologice grave. Toate medicamentele antihipertensive au fost retrase cu cel puțin 2 săptămâni înainte de studiu. Doisprezece subiecți normotensivi sănătoși (36 ± 2 ani) au participat, de asemenea, la acest studiu pentru a determina VP plasmatic pe o dietă obișnuită.

Protocol

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de cercetare clinică al institutului nostru și a fost obținut consimțământul informat de la fiecare subiect. Nivelurile plasmatice ale VP au fost determinate la 12 pacienți hipertensivi și la 12 subiecți normotensivi pe o dietă obișnuită cu sare (120 până la 170 mmol/zi). La cei opt pacienți hipertensivi, nivelul plasmatic al VP a fost măsurat la sfârșitul perioadei de sare de 7 zile (250 mmol/zi) și a perioadei de sare de 7 zile (25 mmol/zi). Probele de sânge au fost obținute după 30 de minute de repaus la pat dimineața. TA a fost măsurată de două ori înainte de prelevarea de sânge.

Efectele OPC-21268 asupra TA și a ritmului cardiac au fost examinate la opt pacienți hipertensivi în dieta obișnuită cu sare și la șase pacienți cu diete cu conținut ridicat și scăzut de sare. OPC-21268 a fost administrat oral la o doză de 100 mg dimineața. S-a demonstrat că această doză blochează vasoconstricția cauzată de VP exogen la om. 11 S-a demonstrat că tmaxul mediu al acestui agent este de 0,5 până la 1,5 ore și timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de 1 până la 2 ore după administrarea orală unică la subiecții normali. 13 TA și ritmul cardiac au fost măsurate la fiecare 10 minute de la 30 de minute înainte până la 240 de minute după administrare. În altă zi, TA a fost măsurată înainte și după administrarea placebo la fiecare individ.

Controlul baroreflex al ritmului cardiac a fost investigat la patru pacienți hipertensivi, care urmau o dietă obișnuită cu sare. TA și electrocardiogramele au fost monitorizate continuu. La șaizeci de minute după administrarea orală de OPC-21268 (100 mg) sau placebo, bradicardia reflexă a fost examinată după injecții intravenoase de metoxamină (2 până la 32 μg/kg), un agonist α1. Sensibilitatea reflexului baroreceptor a fost determinată din modificările intervalului PA sistolic și R-R.

Măsurători

Măsurarea intermitentă a TA a fost efectuată prin metoda Korotokoff folosind un dispozitiv electronic (BP-201, Nippon Colin, Komaki, Japonia). Monitorizarea continuă neinvazivă a TA a fost efectuată cu un Jentow-7700 (Nippon Colin) bazat pe tonometrie arterială. Probele de sânge au fost centrifugate imediat și alicote au fost depozitate la -20 ° C până la testare. VP plasmatic și activitatea reninei (PRA) au fost determinate prin radioimunotest. Concentrațiile serice și urinare de Na au fost măsurate cu un autoanalizator biochimic.

Analiza datelor

Toate datele sunt exprimate ca mijloace ± SEM. Testele t ale Studentului împerecheate și nepereche au fost utilizate pentru comparații între perechi de grupuri. Analiza varianței pentru măsuri repetate a fost utilizată pentru a examina modificările legate de timp ale TA și ale ritmului cardiac. Analiza de regresie liniară a fost utilizată pentru a determina sensibilitatea baroreflexă individuală. O valoare a P Tabelul 1. TA, osmolalitatea plasmatică, concentrația serică de Na și excreția urinară de Na au fost semnificativ mai mari, iar PRA a fost semnificativ mai scăzută în perioada cu sare ridicată decât în ​​perioada cu sare scăzută. Diferența nivelului VP plasmatic nu a fost semnificativă.

Niveluri de tensiune arterială, sodiu urin și seric, activitate renină plasmatică și vasopresină la dietele cu conținut scăzut și ridicat de sare la opt subiecți hipertensivi

Variabil. Sare scăzută. Sare mare .
Tensiunea arterială sistolică (mm Hg) 137 ± 4 146 ± 4 *
Tensiunea arterială diastolică (mm Hg) 86 ± 3 91 ± 3 *
Na serică (mmol/L) 139,8 ± 0,4 141,7 ± 0,4 *
Na urinară (mmol/zi) 19 ± 3 224 ± 11 ‡
Osmolalitatea plasmatică (mOsm/L) 290 ± 2 293 ± 2 *
Activitatea reninei plasmatice (ng/ml/h) 4,8 ± 1,1 0,8 ± 0,2 †
Vasopresină plasmatică (pg/ml) 1,0 ± 0,2 1,4 ± 0,3

Variabil. Sare scăzută. Sare mare .
Tensiunea arterială sistolică (mm Hg) 137 ± 4 146 ± 4 *
Tensiunea arterială diastolică (mm Hg) 86 ± 3 91 ± 3 *
Na serică (mmol/L) 139,8 ± 0,4 141,7 ± 0,4 *
Na urinară (mmol/zi) 19 ± 3 224 ± 11 ‡
Osmolalitatea plasmatică (mOsm/L) 290 ± 2 293 ± 2 *
Activitatea reninei plasmatice (ng/ml/h) 4,8 ± 1,1 0,8 ± 0,2 †
Vasopresină plasmatică (pg/ml) 1,0 ± 0,2 1,4 ± 0,3

Niveluri de tensiune arterială, sodiu și urin de sodiu, activitate renină plasmatică și vasopresină la dietele cu conținut scăzut și ridicat de sare la opt subiecți hipertensivi

Variabil. Sare scăzută. Sare mare .
Tensiunea arterială sistolică (mm Hg) 137 ± 4 146 ± 4 *
Tensiunea arterială diastolică (mm Hg) 86 ± 3 91 ± 3 *
Na serică (mmol/L) 139,8 ± 0,4 141,7 ± 0,4 *
Na urinară (mmol/zi) 19 ± 3 224 ± 11 ‡
Osmolalitatea plasmatică (mOsm/L) 290 ± 2 293 ± 2 *
Activitatea reninei plasmatice (ng/ml/h) 4,8 ± 1,1 0,8 ± 0,2 †
Vasopresină plasmatică (pg/ml) 1,0 ± 0,2 1,4 ± 0,3
Variabil. Sare scăzută. Sare mare .
Tensiunea arterială sistolică (mm Hg) 137 ± 4 146 ± 4 *
Tensiunea arterială diastolică (mm Hg) 86 ± 3 91 ± 3 *
Na serică (mmol/L) 139,8 ± 0,4 141,7 ± 0,4 *
Na urinară (mmol/zi) 19 ± 3 224 ± 11 ‡
Osmolalitatea plasmatică (mOsm/L) 290 ± 2 293 ± 2 *
Activitatea reninei plasmatice (ng/ml/h) 4,8 ± 1,1 0,8 ± 0,2 †
Vasopresină plasmatică (pg/ml) 1,0 ± 0,2 1,4 ± 0,3

Patru pacienți au prezentat diferența de TA medie între perioadele cu sare și scăzute de sare> 10 mm Hg. La acești pacienți sensibili la sare, nivelul plasmatic al VP a avut tendința de a fi mai ridicat în perioada cu conținut ridicat de sare decât în ​​perioada cu conținut redus de sare (1,8 ± 0,4 v 1,1 ± 0,2 pg/ml, P Fig. 1 prezintă cursurile de timp ale modificărilor TA înainte și după administrarea orală de OPC-21268 și placebo la pacienții hipertensivi cu dietă obișnuită cu sare, TA a fost de 141 ± 5/83 ± 3 mm Hg înainte de administrare și de 140 ± 5/85 ± 4, 141 ± 5/84 ± 3 și 142 ± 6/83 ± 4 mm Hg la 1, 2 și respectiv 4 ore după administrarea OPC-21268, respectiv. Nu s-au observat modificări semnificative ale TA în ambele perioade. Concentrația plasmatică a VP nu s-a modificat semnificativ după administrarea de OPC-21268.

(A) Tensiunea arterială sistolică și diastolică înainte și după administrarea de OPC-21268 sau placebo la opt pacienți hipertensivi cu o dietă normală cu sare. (B) Tensiunea arterială înainte și după administrarea OPC-21268 în perioadele cu sare mică și mare la șase pacienți hipertensivi.

Efectele OPC-21268 asupra TA în perioadele cu conținut scăzut de sare și cu conținut ridicat de sare sunt, de asemenea, prezentate în Fig. 1. În perioada cu sare scăzută, TA a fost de 137 ± 5/83 ± 4, 138 ± 5/83 ± 3, 137 ± 5/82 ± 3 și 135 ± 5/80 ± 3 mm Hg la 0, 1, 2, respectiv 4 h. Valorile medii pentru perioada cu sare ridicată au fost de 143 ± 4/86 ± 3, 140 ± 3/85 ± 3, 140 ± 5/84 ± 4 și, respectiv, 140 ± 5/83 ± 4 mm Hg. TA sistolică medie înainte și după administrarea placebo a fost de 137 ± 3, 138 ± 3, 137 ± 4 și 135 ± 5 mm Hg în perioada cu sare scăzută, în timp ce a fost de 143 ± 5, 139 ± 3, 139 ± 4, și 142 ± 5 mm Hg în perioada cu sare ridicată. Deși TA a fost mai mare în perioada cu conținut ridicat de sare decât în ​​perioada cu conținut scăzut de sare, nu au existat modificări semnificative în TA sau în ritmul cardiac în oricare dintre condițiile examinate aici.

La trei pacienți sensibili la sare, modificările medii ale TA după administrarea OPC-21268 au fost de -2,3 ± 1,2/-2,0 ± 1,7 mm Hg în săruri mari și de -0,3 ± 3,5/0 ± 2,0 mm Hg în săruri mici perioadă. Aceste valori pentru trei pacienți non-sensibili la sare au fost -2,7 ± 2,0/-2,3 ± 2,8 și respectiv -1,0 ± 2,5/-1,7 ± 3,2 mm Hg, respectiv.

Efectele OPC-21268 asupra reflexului Baroreceptor

TA inițială și ritmul cardiac nu au fost afectate de administrarea OPC-21268. Sensibilitatea baroreflexă după administrarea OPC-21268 (8,5 ± 1,0 msec/mm Hg) nu a fost semnificativ diferită de cea care a urmat tratamentului cu placebo (8,1 ± 0,8 msec/mm Hg).

Discuţie

În prezentul studiu, nivelurile plasmatice ale VP au fost similare între subiecții hipertensivi și normotensivi, iar antagonistul receptorului nonpeptidic V1 OPC-21268 nu a produs modificări semnificative ale TA sau al ritmului cardiac la subiecții hipertensivi. Aceste rezultate sugerează că VP nu joacă un rol important în hipertensiunea arterială esențială ușoară. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu cele raportate de Bussien și colab., Care au prezentat un nivel normal al VP plasmatic și nu au efecte ale antagonistului receptorului peptidei V1 asupra TA, ritmului cardiac sau fluxului sanguin al pielii la pacienții cu hipertensiune arterială esențială ușoară. 9 Morton și Padfield au raportat că VP plasmatică a fost mai mică la pacienții cu hipertensiune arterială esențială benignă decât la subiecții normali, deși pacienții cu hipertensiune malignă au avut niveluri mai ridicate ale VP. Mai mult, pacienții cu sindromul secreției inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH) nu au de obicei hipertensiune. Aceste studii nu susțin rolul VP în hipertensiunea umană.

VP plasmatic crescut și răspunsul depresor la antagoniștii receptorilor V1 au fost observate la modelele de hipertensiune dependentă de sare și hipertensiune malignă. 1, 3 S-a demonstrat că OPC-21268 scade TA la șobolanii hipertensivi cu sare DOCA 14 și SHR predispus la accident vascular cerebral, 12 deși acest agent nu a reușit să scadă TA la șobolanii Dahl sensibili la sare 15 și SHR obișnuiți. 16 Au existat, de asemenea, câteva rapoarte care sugerează implicarea VP în relația dintre aportul de sare și hipertensiunea la om. Cowley și colab. Au observat niveluri mai ridicate ale VP plasmatic la subiecții hipertensivi, comparativ cu controalele normotensive, și VP plasmatice mai mari la subiecții hipertensivi cu excreție urinară mare de Na decât la cei cu excreție scăzută de Na. 8 Skjøtø și colab. Au raportat creșterea VP plasmatică în hipertensiunea arterială esențială renină scăzută, despre care se știe că este sensibilă la sare. 7 În studiul nostru, VP plasmatică a fost ușor mai mare în perioada cu sare ridicată decât în ​​perioada cu sare redusă, dar diferența nu a fost semnificativă, iar nivelul din perioada bogată în sare a rămas în intervalul normal. Administrarea OPC-21268 nu a scăzut TA nici în perioada cu sare sau cu conținut scăzut de sare, fie la subiecții sensibili la sare sau nesensibili la sare. Rezultatele noastre sugerează că VP poate să nu contribuie la creșterea BP indusă de sare la pacienții hipertensivi.

Este rezonabil să presupunem că VP din plasmă crește odată cu aportul mare de sare, deoarece concentrația de Na determină osmolalitatea plasmatică, care este un puternic regulator al secreției de VP. Cu toate acestea, creșterea VP și stimularea aportului de apă cauzat de aportul ridicat de sare acționează pentru a reduce concentrația crescută de Na și secreția VP. În acest studiu, concentrația serică de Na a fost mai mare în perioada cu conținut ridicat de sare decât în ​​perioada cu conținut redus de sare, dar diferența a fost de doar 2 mmol/L. Am observat anterior că NaCl hipertonică intracerebroventriculară a crescut VP plasmatic acut, dar nu cronic. 4, 17 Efectul depresor al unui antagonist V1 a fost evident în faza timpurie, dar nu în faza târzie a perfuziei hipertonice de NaCl.

Rezultatele prezentate aici nu exclud posibilitatea unui rol minor al VP în creșterea BP legată de sare în hipertensiunea arterială esențială. TA la pacienții hipertensivi nu a fost extrem de mare și modificările în TA cauzate de aportul ridicat de Na nu au fost remarcabile în studiul nostru. Creșteri semnificative ale VP plasmatic și un anumit efect al antagonistului B1 pot fi observate la pacienții cu hipertensiune arterială severă sau cu sensibilitate marcată la sare. Este posibil ca doza și durata tratamentului OPC-21268 utilizate în acest studiu să nu fi fost suficiente pentru a produce efectul depresor. Cu toate acestea, nu am observat modificări ale TA în timpul a 7 zile de tratament cu acest agent (100 mg administrate de trei ori pe zi) la un grup mic de pacienți hipertensivi (observație nepublicată). Vasopresina poate crește, de asemenea, TA prin efectele sale renale prin receptorii V2. Rezultatele noastre nu susțin această posibilitate, deoarece nivelurile plasmatice ale VP au fost normale la pacienții hipertensivi cu o dietă bogată în sodiu.

În concluzie, prezentul studiu sugerează că VP nu joacă un rol important în menținerea TA la pacienții cu hipertensiune arterială esențială ușoară, indiferent de aportul de sodiu din dietă. Vasopresina pare, de asemenea, să nu modifice controlul baroreflex arterial al ritmului cardiac la subiecții hipertensivi în condiții obișnuite.