Fei Fei
1 Școala de Medicină a Universității Nankai, Universitatea Nankai, Tianjin, 300071, PR China
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Jie Qu
1 Școala de Medicină a Universității Nankai, Universitatea Nankai, Tianjin, 300071, PR China
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Mingqing Zhang
3 Departamentul de Chirurgie Colorectală, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Yuwei Li
3 Departamentul de Chirurgie Colorectală, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Shiwu Zhang
2 Departamentul de patologie, Centrul Medical al Uniunii Tianjin, Tianjin, 300121, P.R. China
Abstract
Metastaza este principala cauză de deces legată de cancer și se asociază direct cu progresia cancerului, rezistența la terapia anticancer și supraviețuirea slabă a pacientului. Eforturile actuale care se concentrează pe mecanismele moleculare de bază ale metastazei cancerului atrag o atenție specială cercetătorilor în domeniul cancerului. Tranziția epitelial-mezenchimală este un complex de programe moleculare în timpul embriogenezei, inflamației, fibrozei țesuturilor și progresiei cancerului și metastazei. S100A4, un membru important al proteinelor familiei S100, funcționează pentru a crește progresia tumorii și metastaza. Mecanismele moleculare ale S100A4 care implică progresia și metastaza sunt diverse în diferite tumori maligne. Detectarea expresiei S100A4 devine un biomarker candidat promițător în diagnosticul precoce al cancerului și predicția metastazei cancerului și, prin urmare, S100A4 poate fi o țintă terapeutică. Această revizuire a rezumat progresul actualizat cu privire la rolul S100A4 în dezvoltarea cancerului uman, progresia și metastaza și evenimentele moleculare de bază și apoi strategiile pentru a viza expresia S100A4 experimental.
INTRODUCERE
S100A4 joacă un rol important în invazia și metastaza tumorilor maligne umane. Astfel, această revizuire rezumă în mod sistematic funcțiile și rolurile S100A4 în dezvoltarea cancerului uman, progresia și metastaza, precum și evenimentele și strategiile moleculare de bază pentru a viza expresia S100A4 experimental.
Proteine S100 și funcțiile lor potențiale în celulele și țesuturile umane
Proteinele S100 conțin un motiv tipic de mână EF, care la legarea de calciu duce la o schimbare conformațională dependentă de calciu, determinându-le să se combine cu țintele lor din aval și rezultând o serie de efecte biologice [16, 17]. S100A4 nu prezintă activitate enzimatică, dar își exercită funcția biologică prin interacțiunea cu proteinele țintă [18], intracelular, extracelular sau în ambele compartimente, în funcție de celelalte proteine [19]. De exemplu, S100A4 intracelular formează interacțiuni covalente cu țintele sale, inclusiv actinele, lanțul greu miosin non-muscular IIA (NMIIA) și tropomiozina, toate acestea fiind asociate cu migrația celulară [20, 21]. Alte proteine țintă care leagă S100A4, inclusiv supresorul tumorii p53, metionina aminopeptidază 2 și leucocitele antigene comune (LAR) transmembranare tirozină fosfați care interacționează proteina liprin-β1 pot promova, de asemenea, metastaza tumorii, cu toate acestea, doar câteva dintre ele au fost confirmate in vivo [22].
Multe tipuri de celule, inclusiv fibroblaste, celule imune și celule canceroase, pot produce S100A4 care este eliberat în spațiul extracelular ca răspuns la diverși stimuli, cum ar fi factorii exprimați și secretați ai celulelor T normale (RANTES) produse de celulele tumorale [23]. S100A4 extracelular ar putea fi eliberat în plasma sanguină ca o moleculă biologic activă sub formă de proteine multimerice [24, 25]. Răspunsul celulei la S100A4 este mediat de receptor, specific celulei și depinde de conformația S100A4 sau de asocierea cu mai mulți alți receptori, cum ar fi receptorul produselor finale de glicație avansată (RAGE) pe diferite tipuri de celule, inclusiv condrocite umane și prostată. celulele canceroase [26, 27]. Cu toate acestea, celulele RAGE-negative indică faptul că alți receptori ar putea fi implicați în activarea celulară dependentă de S100A4, cum ar fi receptorul Toll-like 4 (TLR4), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și receptorul IL-10 [18, 25].
S100A4 are funcții biologice diferite în starea normală și în bolile maligne umane, inclusiv îmbunătățirea proliferării celulare, a angiogenezei, a metastazelor cancerului și a evaziunii imune [28]. Creșterea expresiei S100A4 a fost detectată în mai multe boli non-maligne, cum ar fi fibroza tisulară, artrita reumatoidă, psoriazis, leziuni cerebrale, boli autoimune și altele [29]. Astfel, detectarea expresiei proteinei S100A4 ar putea deveni un biomarker promițător pentru diagnosticul precoce al cancerului și în predicția metastazelor cancerului, crescând posibilitatea dezvoltării S100A4 ca țintă terapeutică [22]. Cu toate acestea, este necesar să se determine și să se definească interacțiunea S100A4 cu alte proteine și funcțiile lor biologice ulterior, deși este bine cunoscut faptul că S100A4 s-ar putea lega de numeroase proteine celulare [30].
Rolul S100A4 în cancer și căile de semnalizare de reglementare aferente
Supraexprimarea S100A4 ca indicator al prognosticului slab și al potențialului metastatic ridicat a fost propusă pentru prima dată în cancerul de sân la om [31]. Treptat, supraexpresia sa a fost găsită și în alte metastaze ale cancerului uman, cum ar fi în metastaze hepatice [32] și metastaze cerebrale [33]. S100A4 este un oncogen care induce metastaze, dar nu inițiază tumori [15], deoarece nu a influențat tumorigeneză la șoareci transgenici S100A4, dar ar putea promova metastaza atunci când este supraexprimat în tumora primară, așa cum sa observat la xenogrefele șoarecilor transgenici S100A4 care a afișat o creștere marcată a frecvenței metastazelor pulmonare [34]. Când șoarecii transgenici care au exprimat niveluri ridicate de S100A4, dar nu au prezentat niciun efect fenotipic, au fost împerecheați cu șoareci care au exprimat transgenul virusului tumorii mamare (MMTV) -neu și au cedat neoplaziei mamare stochastice, s-a observat că expresia S100A4 se corelează cu regiunile de invazie a leziunilor primare și a metastazelor, sugerând că S100A4 trebuie să se cupleze cu un oncogen pentru a provoca cancer și, prin urmare, nu prezintă niciun efect în sine la șoarecii transgenici [35, 36].
S100A4 promovează metastaza prin EMT
Rolul S100A4 în diferite tumori maligne umane
Această secțiune discută și analizează informații actualizate despre S100A4 în diferite tumori maligne comune umane. S100A4 nu este exprimat numai în celulele normale, ci și în diferite tipuri de celule canceroase [57]. Supraexprimarea S100A4 în celulele canceroase este strâns legată de fenotipul agresiv și de comportamentul metastatic al cancerelor umane și a fost asociată cu o supraviețuire slabă a pacienților cu cancer [28]. Evenimentele moleculare care stau la baza care definesc rolul potențial al S100A4 în cancer implică semnalizarea complexă a reticulării, așa cum se arată în figurile din figurile 1 1 și 2 2 .
Această schemă ilustrează reglarea și exprimarea S100A4 în celule. Extra-S100A4 poate fi produs de fibroblaste, celule imune și celule tumorale. Stimularea TGF-β are ca rezultat o creștere a LASP1 și S100A4 prin activarea căii Smad și a semnalizării ERK și PI3K induse de TGF-β care conduc la reglarea sinergică a melcilor și a melcilor a factorului de legare a potențiatorului β-catenină/TCF/limfoid ( LEF) este implicat în exprimarea S100A4. În plus, interacțiunea Wnt cu receptorul frizzled și co-receptori proteine legate de receptorii lipoproteinelor cu densitate mică (LRP) 5/6 ar putea inactiva complexul de distrugere a β-cateninei ducând la acumularea citoplasmatică a β-cateninei urmată de translocația acestuia în nucleu, unde activează transcrierea genei țintă S100A4 sub controlul unui motiv de legare TCF împreună cu LEF. Mai mult, expunerea la hipoxie crește hipometilarea primului intron (HRE) al genei S100A4 și îmbunătățește legarea HIF-1α la HRE în celulele tumorale, promovând astfel nivelurile de transcripție S100A4.
Extra-S100A4 derivat din celule tumorale și stromale activează factorul de transcripție NF-κB, nu numai prin reglarea RAGE-ului, ci și prin inducerea fosforilării IKK α/β conducând la fosforilarea crescută a IκB α (inhibitor proteic al NF-κB). În plus, translocația nucleară a intra-S100A4 prin reglarea dependentă de RAGE și semnalizarea mediată prin sumoilare poate declanșa cascadele de semnal din aval ale S100A4 pentru a secreta mai multe molecule precum OPN, MMPs, c-myc, TNF-α și ANXA2, asociate cu invazie de celule tumorale, care cooperează cu RhoA, cdc 42, ciclină B1 și NF-κB. În plus, intra-S100A4 activat de Ca 2+ ar putea regla stabilitatea lamellipodelor și ar spori migrația celulară prin interacțiunea cu NMIIA; intra-S100A4 este, de asemenea, capabil să se combine cu complexul Rhotekin - RhoA pentru a promova rublarea și invazia membranei prin cuplarea miozinei și actinei, care sunt asociate cu o creștere a formării celulelor tumorale și a metastazelor.
Rolul S100A4 în promovarea metastazelor cancerului de sân
S100A4 și cancer ovarian
S100A4 și tumori maligne ale sistemului digestiv
S100A4 și tumori maligne ale sistemului urinar
Expresia S100A4 a apărut ca un predictor semnificativ independent al recăderii metastatice îndepărtate și al supraviețuirii la distanță fără metastaze în cancerul de vezică invazivă musculară [130]. S100A4 induce dezvoltarea fenotipului metastatic la modelele de rozătoare de cancer al vezicii urinare și expresia acestuia a fost puternic asociată cu dezvoltarea metastazelor de cancer al vezicii urinare și supraviețuirea slabă a cancerului de vezică umană [131]. În comparație cu uroteliul normal, majoritatea țesuturilor canceroase ale vezicii urinare prezintă o expresie puternică a S100A4, în special în cancerul de vezică invazivă prezent în regiunile invazive și în celulele infiltrante unice [132]. Expresia S100A4 s-a dovedit a fi un factor de risc pentru invazia musculară în cancerul de vezică urinară și a constatat că crește invazia musculară a cancerului de vezică urinară în stadiile incipiente prin expresia MMP-14 [133]. Mai mult, s-a constatat că metilarea ADN-ului este implicată parțial și variabil în expresia S100A4 în cancerul de vezică urinară, care este asociată cu hipometilare moderată cu conținut de CpG [134]. Expresia S100A4 este, de asemenea, raportată a fi un biomarker prognostic pentru pacienții cu cancer primar non-invaziv al vezicii urinare, care ar putea fi benefic oncologilor medicali pentru a selecta strategiile de tratament [135].
S100A4 și cancer pulmonar
S100A4 și alte tumori maligne
Un studiu recent a arătat că antigenul melanomului exprimat preferențial (PRAME) a participat la reglarea morții celulare leucemice prin calea de semnalizare S100A4/p53. PRAME poate induce apoptoza celulelor leucemice, inhiba proliferarea celulelor leucemice și reduce tumorigenicitatea celulelor leucemice, molecular, prin suprimarea expresiei Hsp27 și S100A4 [155]. Supraexpresia PRAME a crescut semnificativ apoptoza celulară dependentă de S100A4/P53 și a scăzut proliferarea celulară dependentă de S100A4/P53 [156]. Expresia S100A4 s-a dovedit a fi indusă în timpul diferențierii macrofagice sau granulocitice a celulelor leucemice promielocitare umane, care a coincis cu motilitatea celulară, sugerând că S100A4 a fost implicat în reglarea motilității celulelor leucemice [157]. În tumorile cerebrale maligne umane, S100A4 a fost legat în mod pozitiv de patogeneza, progresia și histogeneza gliomului prin reglarea proliferării, migrației și invaziei celulare [158]. Modelele de migrație ale celulelor gliomice sunt afectate de expresia intrinsecă S100A4 și de cea din astrocitele lor înconjurătoare [159]. În plus, mai multe studii anterioare au arătat că S100A4 este o genă țintă directă a semnalizării ERBB2 printr-o cale implicată în PI3K, AKT1 și ERK1/2 în meduloblastom [160].
Expresia S100A4 este strâns legată de proliferarea, fenotipul agresiv și comportamentul metastatic în multe tipuri de cancer uman și se asociază cu supraviețuirea slabă a pacienților cu cancer, care este reglementată de multe tipuri de molecule, inclusiv proteine asociate EMT, MMP, integrine, și WNT, proteine asociate căii de semnalizare NF-κB. Mai mult, rolul și mecanismul S100A4 în diferite tipuri de cancer au fost reglementate de căi de semnalizare diferite și proteine. Prin urmare, S100A4 ar putea fi un biomarker candidat pentru definirea metastazelor cancerului și o țintă utilă pentru terapie.
Țintirea terapeutică a S100A4 și aplicațiile clinice
Expresia S100A4 crescută duce la fenotipuri mai maligne și mai agresive ale celulelor tumorale [41] și, prin urmare, este strâns asociată cu rezultatul slab al pacienților cu cancer uman, ceea ce implică faptul că vizarea expresiei S100A4 sau a activităților poate oferi o nouă strategie pentru combaterea cancerului metastatic, îmbunătățirea prognosticului și îmbunătățirea supraviețuirea bolnavilor de cancer.
Knockdown pe bază de ARNi al expresiei S100A4 în diferite tipuri de cancer
S100A4 siARN a reușit să reducă în mod semnificativ proliferarea, să inducă apoptoza și să inhibe potențialul invaziv al celulelor cancerului tiroidian anaplastic (ATC) in vitro, precum și metastazele cavității abdominale și creșterea tumorii in vivo [172]. De asemenea, S100A4 pe bază de ARNi ar putea reduce direct expresia VEGF și MMP-9 și ar duce la o scădere a invaziei celulelor ATC și a angiogenezei tumorale [173]. S-a raportat că eliminarea S100A4 pe bază de ribozimă reglează în jos nivelurile de ARNm și proteine S100A4 și reduce cu succes fenotipurile metastatice ale OS mediată de S100A4 [174]. Reducerea nivelurilor de expresie S100A4 ar putea inhiba expresia proteinelor de remodelare a matricei celulare, inclusiv MMP și TIMP, care sunt responsabile de invazia CRC în țesuturile înconjurătoare [175]. ShARN-ul S100A4 purtător de plasmide a scăzut semnificativ și formarea metastazelor hepatice ale xenogrefelor de celule CRC la șoareci [54]. Astfel, aplicarea terapiei bazate pe ARNi pentru eliminarea expresiei S100A4 în celulele tumorale ar putea fi o abordare practică pentru a suprima în mod eficient și eficient metastaza cancerului și a prelungi supraviețuirea fără boală a pacienților cu cancer.
Inhibitori S100A4 în suprimarea semnalizării Wnt/β-catenină
Anticorp neutralizant S100A4 în reglarea expresiei citokinelor
S100A4 se implică în procesele inflamatorii prin atragerea celulelor T către tumora primară și nișa pre-metastatică [178]. Celulele T își pot deplasa echilibrul de polarizare Th1/Th2 către fenotipul pro-tumorigen Th2 prin activitatea S100A4 [178]. 6B12, un anticorp neutralizant S100A4, a reușit să restabilească echilibrul de polarizare Th1/Th2 și să inhibe migrarea celulelor T către leziunile tumorale primare primare și plămânii pre-metastatici, la rândul lor, suprimând creșterea celulelor tumorale și metastazele [178]. Tratamentul celulelor canceroase de colon uman cu interferon-gamma (IFN-γ) reglează în jos nivelul de ARNm S100A4 într-o manieră dependentă de timp și doză, fără a se asocia cu citotoxicități [179]. Reglarea descendentă a IFN-γ a S100A4 este observată și în celulele carcinomului OS, mamar și de colon, care a fost crescută prin inhibarea transcripției S100A4, dar nu cauzată de scăderea mediată de IFN-γ a stabilității ARNm S100A4 [180]. Un studiu anterior a conceput și dezvoltat un model peptidic elicoidal constrâns conformațional de peptidă miozină non-musculară pentru a se lega de S100A4 cu o constantă de disociere în domeniul nanomolar, pentru inhibarea specifică a motilității celulelor canceroase [181]. În mod similar, alte conjugate peptidă-medicament cu molecule mici având afinitate ridicată la S100A4 ar putea fi, de asemenea, dezvoltate pentru a controla metastazele tumorale [181].
Alți inhibitori de molecule mici S100A4
rezumat
Mulțumiri și finanțare
Această lucrare a fost susținută parțial de subvenții de la Fundația Națională pentru Științe din China (# 81472729 și # 81672426), Fundația Biroului de Sănătate Tianjin (# 2015KY28 și # 15KG112). Mulțumim Dr. Xiaochun Xu pentru editarea sa profesională în limba engleză.
Abrevieri
| ATC | cancerul tiroidian anaplastic |
| CaSR | Receptor de detectare a Ca 2+ |
| CRC | cancer colorectal |
| CCA | colangiocarcinom |
| CoCl2 | clorură de cobalt |
| CSC | celule stem canceroase |
| CYR | inductor angiogenic bogat în cisteină |
| ECM | matrice extracelulara |
| EGF | factor de creștere epidermică |
| EGFR | receptorul factorului de creștere epidermic |
| EMT | tranziție epitelial-mezenchimală |
| ERK | kinază extracelulară reglată de semnal |
| ESCC | carcinom cu celule scuamoase esofagiene |
| EUS-FNA | aspirație endoscopică cu ac fin ghidată cu ultrasunete |
| EZH2 | amplificator al omologului zeste 2 |
| FAK | kinază de adeziune focală |
| FSP1 | proteină specifică fibroblastului 1 |
| GPR39 | Receptor cuplat cu proteina G 39 |
| HCC | carcinom hepatocelular |
| HGFR | receptorul factorului de creștere a hepatocitelor |
| Hh | arici |
| HRE | element receptiv la hipoxie |
| IFN | interferon |
| IKK | Kinaza IκB |
| iTRAQ | marcarea izobarică pentru cuantificarea relativă și absolută |
| LAR | leucocite comune legate de antigen |
| LC-MSC | celule stem mezenchimale asociate cancerului hepatic |
| MACC | metastază asociată în cancerul de colon |
| HARTA | proteina kinază activată cu mitogen |
| MEKK | kinază extracelulară reglată de semnal extracelular kinază kinază |
| MMP | matricea metaloproteinazei |
| MMTV | șoareci virusul tumorii mamare |
| NFAT | factorul nuclear al celulelor T activate |
| NF-κB | factorul nuclear-kappa B |
| NIK | NF-κB inducând kinaza |
| NMIIA | miozină IIA non-musculară |
| NSCLC | cancer pulmonar cu celule mici |
| OPN | osteopontin |
| PGCC-uri | celule canceroase gigantice poliploide |
| PI3K | 3-kinază fosfatidilinozitol |
| PP5 | proteina fosfataza 5 |
| PRAME | antigenul melanomului exprimat preferențial |
| PTTG | gena de transformare a tumorii hipofizare |
| FURIE | receptor al produselor finale avansate de glicație |
| RANTES | reglat la activare factori exprimați și secretați de celule T normale |
| RLN2 | relaxin-2 |
| SDF | factor derivat din celula stromală |
| Shh | arici sonor |
| Srx | sulfiredoxină |
| TCF | Factorul celulei T |
| TIGAR | proteina tumorală 53 a indus glicoliza și regulatorul apoptozei |
| TIMP-uri | inhibitor tisular al metaloproteinazelor |
| TLR4 | Receptor asemănător cu taxa 4 |
| TNF | factor de necroză tumorală |
| VEGF | factorul de creștere endotelial vascular |
| Wnt | familie de site-uri de integrare MMTV fără aripi |
| ZnR | receptor de detectare a zincului. |
Note de subsol
CONFLICTE DE INTERES
Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.
- Extractele de plante cu proprietăți de suprimare a apetitului pentru controlul greutății corporale o revizuire sistematică a
- Hormoni cu text complet fără nutrienți în laptele matern și efect asupra creșterii sugarilor O revizuire sistematică
- Analiza proteomică a probelor de țesut în cercetarea translațională privind cancerul de sân Expert Review of
- Intervenții de pierdere în greutate asistate de tehnologie în asistența medicală primară O revizuire sistematică SpringerLink
- Prevalența controlului greutății personale încearcă la adulți o revizuire sistematică și meta-analiză -