Departamentul de Cardiologie, Divizia de Medicină Internă

sivareddy

Despre Dr. Cazan

Titlu actual și afiliere

Programare primară

Profesor asistent, Departamentul de Cardiologie - Cercetare, Divizia de Medicină Internă, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

interese de cercetare

Pe lângă îmbunătățirea semnificativă a ratei de supraviețuire a pacienților, terapiile moderne împotriva cancerului, inclusiv chimioterapia, radioterapia, terapia țintită și imunoterapia, principala cauză a cardio-toxicității și a complicațiilor cardiovasculare. Căile moleculare care contribuie la toxicitatea cardio-asociată terapiei cancerului și la complicațiile cardiovasculare nu sunt bine înțelese. Principalele cercetări ale Kotla își propun să înțeleagă căile moleculare care contribuie la toxicitatea cardio asociată tratamentelor împotriva cancerului. Evidențiem descoperirile recente din studiile noastre de mai jos.

Rolul disfuncției telomerilor în reglarea fenotipului secretor asociat senescenței și, prin urmare, activarea celulelor endoteliale și ateroscleroza.

Recent, am lucrat la rolul îmbătrânirii premature în bolile cardiovasculare mediate de tratamentele împotriva cancerului. Pe parcursul studiului nostru, am descoperit rolul unic și interesant al proteinei de interacțiune cu factorul de legare repetată telomerică 2 (TERF2IP), un membru al complexului de adăpostină la telomer, în activarea și aterogeneza CE. Mai mult, am investigat expresia genei dependente de TERF2IP și rolul acesteia în reglarea fenotipului secretor asociat senescenței induse de mecanosemnalizare (SASP). Am constatat că MKRN1 și RICTOR aparțin unui set distinct de gene reciproce, care este reglementat atât negativ, cât și pozitiv de p90RSK. Fosforilarea TERF2IP S205, un eveniment din aval de activare p90RSK, inhibă în mod unic expresia MKRN1 și contribuie la activarea și senescența CE, care sunt evenimente cheie pentru aterogeneză.

Determinați mecanismele moleculare ale „imunității antrenate” induse de medicamentele cardiovasculare toxice, inclusiv tratamentele pentru HIV și cancer.

Recent, Dr. Kotla a raportat că diferite medicamente, inclusiv terapia antiretrovirală combinată (CART) folosită în terapiile HIV, radiațiile ionizante (IR) și ponatinibul utilizate în terapiile împotriva cancerului pot induce, de asemenea, activarea p90RSK, care „primează” celulele la insultele de toxicitate secundară, ducând la fenotipurile senescente au susținut o inflamație cronică. Ca atare, raportul nostru subliniază importanța reglării p90RSK la monocite/macrofage ca biomarker viabil și țintă terapeutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, în special la pacienții cu HIV + tratați cu TARC.

Studiați legătura dintre nucleu și mitocondrii în reglarea bolilor cardiovasculare induse de chimioterapie și radioterapie:

Am găsit fosforilarea p90RSK-ERK5 S496 ca eveniment de semnalizare comun indus de diferite tratamente pentru cancer. Mai mult, am arătat că joacă un rol cheie în stabilirea diafragmei și a buclei de feedback între mt și nucleu prin activarea PARP indusă de hibernare mitocondrială. Inițierea acestui proces de diafragmă duce la amorsarea monocitelor și macrofagelor ca răspuns la insultele ROS secundare și la CVD viitoare la supraviețuitorii cancerului. Pe baza rezultatelor studiului nostru preclinic, am constatat că inhibitorul PARP este unul dintre candidații care inhibă hibernarea mt indusă de IR și poate duce la utilizarea inhibitorilor PARP, nu numai ca radio-sensibilizatori, ci și în prevenirea BCV după RT.

Stabiliți modelul șoarecilor de ateroscleroză indusă de terapia cancerului și rolul ERK5 după modificările translaționale în activarea CE după expunerea la radiații:

Am stabilit un model fiabil și reproductibil al disfuncției vasculare și al aterosclerozei induse de tratamentul cancerului, care poate reprezenta boli cardiovasculare la supraviețuitorii cancerului. Demonstrăm că radiațiile ionizante (IR) nu numai că măresc evenimentele aterosclerotice, ci și formarea vulnerabilă a plăcii. Am stabilit modelul animal adecvat pentru a studia modul de minimizare a toxicității cardiovasculare cauzate de tratamentul cancerului. De asemenea, am arătat rolul critic al SUMOilării ERK5 meditate p90RSK în reglarea activării celulelor endoteliale după expunerea la IR.