Cu (II) -Aminometilarea orto-selectivă catalizată a fenolilor Jin-Ling Dai, † Nan-Qi Shao, † Jin Zhang, ‡ Run-Ping Jia, ‡ și Dong-Hui Wang *, † †

obezitate

Laboratorul cheie CAS de chimie sintetică și auto-asamblare pentru molecule funcționale organice, Institutul de chimie organică din Shanghai, Academia de Științe din China, Academia de Științe din China, 345 Lingling Road, Shanghai 200032, China ‡ Școala de Știință și Tehnologie a Materialelor, Shanghai Institutul de Tehnologie, 100 Haiquan Road, Shanghai 201418, China S Informații de susținere *

REZUMAT: A fost dezvoltată o funcționalizare orto-selectivă catalizată cu Cu (II) a fenolilor liberi cu trifluoroborați la un produs de cuplare Csp2 - Csp3 în condiții ușoare. S-au găsit compatibile o varietate de grupuri funcționale pe substraturi de fenol și potasiu aminometiltrifloroborat, oferind produsele corespunzătoare cu randamente moderate până la excelente. Se propune un mecanism de cuplare radical cu transfer de un singur electron care implică o stare de tranziție cu șase membri pentru a raționaliza nivelurile ridicate de ortoselectivitate din reacție. Acest protocol oferă acces direct la fenoli orto-aminometilici substituiți, aminoacizi nenaturali și alte molecule mici bioactive.

Figura 1. Funcționalizarea selectivă a compusului fenolic.

DOI: 10.1021/jacs.7b06785 J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12390−12393

Jurnalul Societății Chimice Americane Tabelul 1. Optimizarea condițiilor de reacție

Tabelul 2. Domeniul de aplicare al substratului Phenolsa, b

Condiții de reacție: 1a (0,6 mmol), 2a (0,9 mmol), Cu (OAc) 2, bază (1,8 mmol), solvent (4,0 mL), presiune 1 atm, tub etanș pentru O2 și N2, flip deschis pentru aer, 16 h. Randamentul a fost determinat prin analiza 1H RMN a amestecului de reacție brut utilizând CH2Br2 ca standard intern. Numărul dintre paranteze reprezintă randament izolat. c110 ° C, 9 ore. d60 ° C.

a Condiții de reacție: 1 (1,0 mmol), 2 (1,5 mmol), Cu (OAc) 2 (0,1 mmol), NaOAc · 3H2O (3,0 mmol), toluen (6,0 mL), 80 ° C, flacon deschis. b Randament izolat. c9 h. d13 h. e18 h. Izomerii fC-2 și C-6 sunt inseparabili pe silicagel. g60 ° C. h30 mol% Cu (OAc) 2, 29 h.

DOI: 10.1021/jacs.7b06785 J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12390−12393

Jurnalul Societății Chimice Americane Tabelul 3. Scopul Trifloroboratesa, b

Schema 1. Propunere de mecanism

Condiții de reacție: 1q (1,0 mmol), 2 (1,5 mmol), Cu (OAc) 2 (0,1 mmol), NaOAc · 3H2O (3,0 mmol), toluen (4 mL), 80 ° C, floare deschisă, 24 ore. b Randament izolat. c33 h. d (tBuO) 2 a fost oxidant.

Tabelul 4. Sinteza convenabilă a moleculelor bioactive, b

Condiții de reacție: (1) 1y sau 1z (0,3 mmol), 2g sau 2x (0,6 mmol), Cu (OAc) 2 (0,1 mmol, 20% mol), NaOAc · 3H2O (1,5 mmol), toluen (2,0 mL), (tBuO) 2 (0,6 mmol), 80 ° C, tub sigilat, 36 h. (2) MeI (0,6 mmol), Cs2CO3 (0,5 mmol), DCM (3 mL), rt. b Randamente izolate pentru 2 etape. c24 h.

Domeniul de aplicare al N, N-dialchilaminometiltirfloroboraților de potasiu (Tabelul 3, 2a - 2h) a fost apoi examinat folosind etilparaben (1q) ca substrat fenolic. Pentru trei fluoroborați care conțin ciclic-amină (de exemplu, piperidină și tiomorfolină), reacția a decurs fără probleme și a ordonat produsele dorite cu randamente bune (4a - 4c). Pentru trifloroborați care conțin amină aciclică (de exemplu, dietilamină și metilbenzilamină), reacția de cuplare a format produsele dorite, deși cu randamente reduse (4d și 4e). Interesant este că trifloroborații substituiți cu piperazină au furnizat produsele de cuplare cu randamente bune până la excelente atunci când se utilizează oxidantul mai reactiv tBuOOtBu (62% pentru 4f, 92% pentru 4g) (vezi SI). După ce am stabilit compatibilitatea grupului funcțional, selectivitatea și caracteristicile operaționale favorabile ale reacției, am urmărit apoi să folosim această transformare pentru a prepara compuși relevanți din punct de vedere medical. subunitățile orto-aminometil fenolice sunt frecvente în modulatorii enzimatici. De exemplu, inhibitori ai serin hidrolazelor pentru MAGL și ABHD6 (Tabelul 4, 5a− 5d) 21 și inhibitori covalenți ai Kars G12C.22 Sintezele raportate ale acestor molecule au necesitat patru sau mai multe etape liniare. Cu acest protocol, compușii 5a - 5d au fost prompt

S Informații de susținere *

Informațiile de sprijin sunt disponibile gratuit pe site-ul ACS Publications la DOI: 10.1021/jacs.7b06785. Proceduri experimentale și date spectrale pentru noi compuși (PDF)

Dong-Hui Wang: 0000-0002-4318-5450 12392

DOI: 10.1021/jacs.7b06785 J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12390−12393

Jurnalul American Chemical Society Notes

Autorii nu declară niciun interes financiar concurent.

Recunoaștem cu recunoștință sprijinul acordat de Programul național cheie de cercetare și dezvoltare din China (2016YFA0202900), Programul de cercetare prioritară strategică al Academiei Chineze de Științe (XDB20000000) și „Programul de recrutare pentru mii profesioniști”.

DOI: 10.1021/jacs.7b06785 J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12390−12393