Jaimin Patel

1 Departamentul de otorinolaringologie, Universitatea din Miami Școala de medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

urechii

Mikhaylo Szczupak

1 Departamentul de otorinolaringologie, Universitatea din Miami Școala de medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

Suhrud Rajguru

1 Departamentul de otorinolaringologie, Universitatea din Miami Școala de medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

2 Departamentul de Inginerie Biomedică, Universitatea din Miami, Coral Gables, FL, Statele Unite

Carey Balaban

3 Departamentul de otorinolaringologie și inginerie biomedicală, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite

Michael E. Hoffer

1 Departamentul de otorinolaringologie, Universitatea din Miami Școala de medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

4 Departamentul de Chirurgie Neurologică, Universitatea din Miami Școala de Medicină Miller, Miami, FL, Statele Unite

Abstract

Există o varietate de metode pentru a accesa urechea internă și multe dintre aceste metode depind de utilizarea urechii medii ca portal. În această abordare, urechea medie poate fi utilizată ca un recipient pasiv, ca parte a unui sistem activ de eliberare a medicamentului, sau pur și simplu ca cel mai convenabil mod de a accesa urechea internă direct la subiecții umani. Scopul acestui volum este de a examina unele dintre abordările mai de ultimă oră pentru tratarea urechii medii. Înainte de a lua în considerare aceste terapii, acest manuscris oferă o imagine de ansamblu asupra unor terapii care au fost administrate prin urechea medie atât în ​​trecut, cât și în momentul actual. Acest manuscris servește, de asemenea, ca o trecere în revistă a multor metode de accesare a urechii interne care utilizează sau trec direct prin urechea medie. Acest manuscris oferă cititorului o bază pentru înțelegerea livrării urechii medii, baza livrării medicamentelor prin implanturi cohleare și examinează abordarea nouă a utilizării hipotermiei ca metodă de modificare a răspunsurilor urechii interne la deteriorare.

Introducere/Prezentare generală

Accesul la urechea internă poate fi o provocare datorită locației sale și deoarece accesul direct la cohlee poate duce la pierderea auzului și/sau tulburări de echilibru. Ca atare, investigatorii și clinicienii au încercat să acceseze urechea internă prin urechea medie, deoarece este mai ușor să se ajungă atât prin membrana timpanică (în clinică), fie prin urechea medie în sine (printr-o abordare chirurgicală). Cu toate acestea, utilizarea urechii medii ca cale spre urechea internă permite totuși o mulțime de abordări către urechea internă. În acest capitol evidențiem unele dintre cele mai importante abordări pe care urechea medie vă oferă atunci când accesați urechea internă.

Terapia medicamentoasă transtimpanică

Configurația anatomică a urechii poate fi separată în trei componente: urechea externă, medie și internă. Patologiile care apar în urechea internă sunt dificil de tratat datorită barierelor anatomice și sistemice. Din punct de vedere anatomic, urechea internă este adăpostită în osul petros, unul dintre cele mai dense oase ale corpului uman, cu acces limitat prin orificiul canalului auditiv extern. Sistemic, bariera hemato-labirintică limitează administrarea medicamentului către urechea internă, similar cu cea a barierei hematoencefalice (Glueckert și colab., 2018).

Permeabilitate a membranei cu fereastră rotundă

Membrana cu fereastră rotundă (RWM) la om constă din trei straturi: (1) un strat epitelial exterior orientat spre urechea medie continuu cu promontoriul; (2) un strat de țesut conjunctiv mediu; (3) un strat celular interior care se interfață cu scala timpanilor (ST). În ciuda celor trei straturi, studiile au arătat că fereastra rotundă se comportă ca și cum ar fi semipermeabilă. Epiteliul stratului exterior are microvili caracteristici, care indică capacitățile de absorbție ale RWM. În plus, stratul interior nu are continuitate în membrana bazală cu joncțiuni libere sugerând pasaje deschise pentru substanțe care să transverseze stratul terțiar în ST. În plus, s-a arătat că stratul interior conține vezicule pinocitotice cu substanțe amorfe, posibil perilimfe, sugerând un rol activ în transferul substanțelor între RWM și ST (Goycoolea și Lundman, 1997). Mai mult, observațiile anatomice detaliate ale RWM indică faptul că epiteliul stratului exterior și interior este activ din punct de vedere metabolic. Ambele conțin granule secretoare, reticul endoplasmatic și golgi în celule care susțin un scop bifuncțional de absorbție și/sau secreție (Richardson și colab., 1971; Miriszlai și colab., 1978; Salt și colab., 2012). Prin urmare, RWM este o poartă ideală pentru a livra medicamente în urechea internă.

Fereastra ovala

Deoarece fereastra ovală este acoperită de plăcuța piciorului, a fost făcută o investigație mai mică asupra ferestrei ovale ca o cale de administrare a medicamentelor. Studiile au arătat că fereastra ovală poate juca un rol în facilitarea difuziei urechii interne a medicamentelor, cu toate acestea, cuantificarea intrării rămâne problematică, deoarece placa de bază osoasă poate împiedica mecanismele pure de livrare a ferestrei ovale (Mikulec și colab., 2009; Salt și colab., 2012; King și colab., 2013).

Distribuția medicamentelor în urechea interioară

După intrarea în ST, următoarea provocare este asigurarea distribuției medicamentului în urechea internă. Această structură complexă geometrică are spații extracelulare umplute cu lichide mari, denumite scalae, conținând fluidul urechii interne, perilimf. Perilimfa este ionic similară cu cea a fluidelor din alte spații extracelulare. Cele două spații mari care conțin perilymph includ scala timpani (ST) și scala vestibuli (SV). Cele două scale se desfășoară paralel una cu cealaltă în forma spirală a cohleei, interconectate la helicotrema, vârful cohlear. Între cele două mari scale se află scala media (SM), care conține mașinile celulare pentru audiție. Scala media găzduiește endolimfa, un fluid unic, bogat în potasiu. Endolinfa asigură mediul ideal pentru a transduce mișcarea mecanică în potențial electric de către celulele de păr și structurile lor de susținere (Swan și colab., 2008).

Modalități de tratament transtimpanic

Cele două dispozitive anterioare necesită expunerea urechii medii pentru tratament, făcându-le mai invazive. Astfel, cercetarea în dezvoltarea diferitelor soluții injectabile a fost făcută pentru a depăși barierele urechii medii. O astfel de soluție este hidrogelul. Hidrogelurile sunt soluții cu vâscozitate ridicată și proprietăți unice care permit declanșatorilor de mediu să elibereze medicamente în zona înconjurătoare (Mader și colab., 2018). Natura vâscoasă a soluției ajută la reducerea clearance-ului trompei lui Eustachian, crescând astfel timpul de ședere în urechea medie. La rândul său, aceasta acceptă un timp de expunere crescut la RMW. De exemplu, Poloxamer 407 este un hidrogel sensibil la temperatură. La temperatura camerei este un lichid injectabil, dar odată ce se află la temperatura corpului în urechea medie, se gelifică permițând un timp adecvat de expunere la medicament (Wang și colab., 2009). Aceste soluții medicamentoase-hidrogel au fost utilizate atât clinic, cât și în studii pe animale (El Kechai și colab., 2015). Recent, unul a finalizat două studii clinice de fază 3. Compania Otonomy a creat OTIVIDEX, o formulare cu expunere susținută a dexametazonei injectabile transtimpanice pentru tratamentul bolii Meniere. S-a demonstrat că acest medicament-hidrogel are beneficii semnificative la pacienții cu boala Meniere (Mader și colab., 2018).

Utilizarea transtimpanică a medicamentelor

O varietate de medicamente au fost folosite pentru a aborda unele dintre bolile comune care afectează urechea internă. Unele exemple includ corticosteroizi, antibiotice aminoglicozidice, antioxidanți, anestezice și neurotrofine. Chiar și vectori pentru terapia genică au fost introduși prin injecții transtimpanice (Kanzaki, 2018). Cele mai frecvente medicamente transtimpanice includ corticosteroizii și aminoglicozidele, deoarece tratează o serie de boli frecvente, cum ar fi pierderea bruscă a auzului senzorial neural (SSNHL), tinitus și boala Meniere. Prin urmare, aceste două clase de medicamente vor fi discutate în detaliu.