Terapii neconvenționale pentru cancer:
4. Sulfat de hidrazină

cancer

Elizabeth Kaegi, MB, ChB, MSc, în numele Grupului operativ pentru terapii alternative ale inițiativei canadiene de cercetare a cancerului de sân

CMAJ 1998; 158: 1327-30 Dr. Kaegi a fost director pentru afaceri medicale și controlul cancerului la Institutul Național al Cancerului din Canada și la Societatea Canadiană a Cancerului, Toronto, Ont., Între 1993 și 1996.

Inițiativa canadiană de cercetare a cancerului de sân nu susține utilizarea unei terapii neconvenționale. Acesta îndeamnă pacienții să evalueze cu atenție toate dovezile și să-și consulte îngrijitorul pentru a lua decizii personale bine gândite și complet informate.

Acest articol a fost revizuit de către colegi.

Reimprimă cererile către: Dr. Marilyn Schneider, director de cercetare, Canadian Breast Cancer Research Initiative, 200-10 Alcorn Ave., Toronto ON M4V 3B1; tel 416 961-7223; fax 416 961-4189

Spre deosebire de majoritatea terapiilor neconvenționale, sulfatul de hidrazină a fost dezvoltat într-un mod care este mai asemănător cu dezvoltarea terapiilor convenționale: a fost identificat un mecanism probabil de acțiune și s-au efectuat unele cercetări folosind modele animale înainte ca produsul să fie pus la dispoziția pacienților.

Principalul susținător și dezvoltator al sulfatului de hidrazină este Dr. Joseph Gold, oncolog american de cercetare, acum la Syracuse Cancer Research Institute, un institut privat, nonprofit, care efectuează cercetări în domeniul cancerului, inclusiv studii privind sulfatul de hidrazină singur sau în combinație cu alți agenți chimioterapeutici. În dezvoltarea sulfatului de hidrazină, aurul a fost influențat de cercetările Dr. Otto Warburg, câștigător al premiului Nobel din 1931, care propusese că o trăsătură distinctivă importantă a celulelor canceroase este tendința lor de a obține energie prin metabolismul anaerob, mai degrabă decât aerob, al glucozei. 1 Această diferență între celulele canceroase și celulele normale a fost confirmată de Gold și de alți investigatori. 2.3 Aur, menționând că gluconeogeneza (procesul prin care produsele metabolismului anaerob sunt reconstituite în glucoză) necesită multă energie, postulează că gluconeogeneza excesivă este un factor determinant major al cașexiei legate de cancer. Ca urmare a experimentării ulterioare, Gold a concluzionat că enzima fosfoenol piruvat carboxicinază (PEP-CK) a jucat un rol important în gluconeogeneză și a propus că inhibarea acestei enzime ar împiedica gluconeogeneza și ar reduce severitatea cașexiei. 4

Aurul a testat o serie de substanțe despre care se crede că interferează cu gluconeogeneza, inclusiv L-triptofan 5 ? 7 și sulfat de hidrazină, 8 ? 10 într-un efort de a identifica un agent care ar inhiba PEP-CK. El a descoperit că sulfatul de hidrazină era cel mai eficient în acest scop. 8,10 El a raportat că, în studiile clinice, utilizarea sulfatului de hidrazină a dus la îmbunătățirea poftei de mâncare și la scăderea în greutate, 11,12 și a propus ca acesta să fie utilizat ca terapie adjuvantă pentru prevenirea cașexiei.

În plus față de efectele sale asupra gluconeogenezei, Gold a raportat, de asemenea, că sulfatul de hidrazină administrat șobolanilor cu tumori transplantate a inhibat creșterea tumorii și a crescut supraviețuirea. 8 În trecut, Gold a recomandat utilizarea sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer de sân, sarcoame, boala Hodgkin și alte limfoame și neuroblastoame. Acum recomandă utilizarea acestuia pentru toate formele de cancer. 13

Gold recomandă utilizarea sulfatului de hidrazină împreună cu agenți terapeutici convenționali. El crede că combinarea acestor agenți poate duce la un efect sporit, o poziție pentru care există un anumit sprijin. 14.15

Sulfatul de hidrazină se administrează de obicei pe cale orală, cu alimente sau imediat înainte de a mânca. Poate fi administrat și prin injecție. Ciclul obișnuit de tratament este de 60 mg de 3 ori pe zi timp de 30 - 45 de zile, urmat de o perioadă de odihnă de 2 - 6 săptămâni. Ciclul poate fi repetat de câte ori doriți. Fiecare doză de 60 mg este disponibilă sub formă de capsulă sau în flacoane de 15 ml pentru injecție.

Produsul este disponibil legal în Canada, iar medicii pot obține informații despre disponibilitatea acestuia contactând Direcția pentru protecția sănătății a Health Canada. Direcția pentru protecția sănătății nu obiectează asupra utilizării sulfatului de hidrazină, atâta timp cât pacientul se află sub supraveghere medicală. Deși produsul nu este scump, costurile acestuia nu sunt acoperite de planurile de asigurări de sănătate publice sau private. În SUA, sulfatul de hidrazină este disponibil medicilor prin programul Investigational New Drug (IND) al Food and Drug Administration. Sulfatul de hidrazină este utilizat mai mult în Europa, în special în Rusia, unde este cunoscut sub numele de Sehidrină. Informații suplimentare despre disponibilitatea sulfatului de hidrazină pot fi obținute contactând Dr. Aur direct (Syracuse Center Research Institute, 600 E Genesse St., Syracuse NY 13202 [www.ngen.com/hs-cancer]).

Sulfatul de hidrazină și hidrazina chimică de bază sunt substanțe chimice industriale bine cunoscute, utilizate la rafinarea anumitor metale și la producerea unor combustibili pentru rachete, insecticide și agenți de prevenire a ruginii. Sulfatul de hidrazină de calitate industrială poate fi obținut din surse industriale pentru cercetări de laborator.

Efectele secundare au fost raportate ca fiind ușoare și tranzitorii atunci când sulfatul de hidrazină este luat conform recomandărilor Gold. 11,16 Cu toate acestea, greață, prurită, amețeli, somnolență, excitație și neuropatii periferice (motorii și senzoriale) se pot dezvolta la 5% până la 10% dintre pacienți. 16.17 S-a raportat că hidrazina, un metabolit al sulfatului de hidrazină, are efecte citotoxice asupra culturilor de celule hepatocitare. 18

Deși literatura științifică care raportează interacțiuni adverse grave între sulfatul de hidrazină și alcool, barbiturice și calmante (în special benzodiazepine) este limitată, 19.20 Gold insistă asupra faptului că aceste combinații sunt contraindicate. Gold crede că aceste combinații pot duce la creșterea toxicității și scăderea eficacității. De asemenea, el avertizează că, deoarece hidrazina și sulfatul de hidrazină sunt inhibitori ai monoaminooxidazei, persoanele care utilizează sulfat de hidrazină ar trebui să evite alimentele bogate în tiramină (de exemplu, anumite brânzeturi). 21.22

În studiile la animale, sulfatul de hidrazină și alți compuși înrudiți s-au dovedit a fi cancerigeni sau co-carcinogeni la unele specii. 23 ? 26 Nu au fost găsite studii la om care să indice astfel de descoperiri. Deși nu s-au găsit dovezi că sulfatul de hidrazină produce efecte teratogene, s-a dovedit că alți derivați ai hidrazinei sunt teratogeni la mai multe specii de animale. Prin urmare, femeile însărcinate și femeile în vârstă fertilă care fac relații sexuale neprotejate ar trebui să evite utilizarea sulfatului de hidrazină.

Mai mulți cercetători au observat că sulfatul de hidrazină inhibă enzima PEP-CK 7,28,29 și că poate interfera cu gluconeogeneza. 7,30,31 Unele studii pe animale au raportat că aceste efecte sunt potențate atunci când sulfatul de hidrazină este utilizat împreună cu alți agenți despre care se știe că afectează pozitiv metabolismul carbohidraților, lipidelor sau proteinelor. 32 ? 34

S-a raportat că sulfatul de hidrazină are un efect citotoxic asupra liniilor celulare ale glioblastomului uman. 35 Această constatare i-a determinat pe unii să sugereze că agentul poate fi de valoare în gestionarea glioblastoamelor. 36 Câteva studii pe animale au arătat că sulfatul de hidrazină poate stabiliza sau inhiba creșterea tumorii. Majoritatea acestor studii au fost realizate de Gold, 8,9, dar alți cercetători au raportat rezultate similare. 33

Descoperirile lui Gold din studiile la animale sugerând că sulfatul de hidrazină îmbunătățește efectele agenților chimioterapeutici convenționali 15.37 servesc drept bază pentru recomandarea sa de a fi utilizat împreună cu orice terapie convențională adecvată pentru cancer.

În ceea ce privește dovezile clinice, literatura științifică a raportat destul de constant că sulfatul de hidrazină este activ din punct de vedere metabolic și că poate normaliza metabolismul glucidic al pacienților cu cancer cu cașexie. 14,16,38,39 Cu toate acestea, mecanismele cașexiei sunt considerate acum complexe și implică mult mai mult decât metabolismul anaerob al glucozei. Teoria predominantă este că cașexia rezultă dintr-o combinație de anomalii metabolice, inclusiv lipoliza anormală cauzată de o combinație de aport redus de energie și efectele substanțelor eliberate de țesutul tumoral. 40 ? 42

În ceea ce privește efectul direct al sulfatului de hidrazină asupra creșterii tumorii, dovezile clinice au fost mult mai puțin consistente. S-a constatat o discrepanță vizibilă între rezultatele studiilor clinice efectuate în SUA și cele efectuate în Rusia. Majoritatea studiilor din SUA au arătat efecte benefice minime, dacă există, 38,43-47, în timp ce cele efectuate în Rusia au raportat de obicei îmbunătățiri semnificative în bunăstarea, stabilizarea tumorii și supraviețuirea. 16,36,48,49 Excepțiile de la această generalizare sunt studiile efectuate de Gold 11,12,50 și de Chlebowski și colegii 14,16,39 din SUA care au prezentat rezultate pozitive. Studiile rusești au fost în mare parte serii de cazuri, iar unele au inclus pacienți cu multe tipuri diferite de cancer. 49.51 Deși rapoartele de serii de cazuri au o valoare mai mare decât rapoartele anecdotice, este dificil să se evalueze în mod fiabil efectele sulfatului de hidrazină în absența unui grup de control și într-o populație de studiu ale cărei condiții și prognoze diferă mult. De asemenea, deoarece majoritatea rezultatelor sunt subiective, trebuie luată în considerare posibilitatea efectelor placebo.

Cele mai recente studii din SUA au fost studii randomizate controlate care nu au arătat niciun beneficiu din utilizarea sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer pulmonar și colorectal avansat. 45 ? 47 Cu toate acestea, aurul și alți susținători ai sulfatului de hidrazină nu au fost convinși de aceste descoperiri. Aceștia au susținut că protocolul de tratament utilizat în aceste studii nu respectă pe deplin recomandarea conform căreia pacienții cărora li se administrează sulfat de hidrazină să evite în mod strict utilizarea unor agenți precum barbiturice, alcool și benzodiazepine. (Gold consideră că aceste substanțe interferează cu eficacitatea sulfatului de hidrazină. 52 ? 56) Preocupările exprimate atât de Gold, cât și de public 57 au condus ulterior la o revizuire a studiului de către Biroul de contabilitate al guvernului SUA în 1997. Această revizuire a constatat că protocolul utilizat de anchetatori a fost adecvat, având în vedere informațiile disponibile, dar nu a formulat și nu și-a exprimat opinia cu privire la eficacitatea sau nu a sulfatului de hidrazină. 58 Beneficiile potențiale ale sulfatului de hidrazină ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului rămân controversate.

Există dovezi bune că sulfatul de hidrazină inhibă gluconeogeneza. Prin urmare, poate juca un rol în reducerea severității cașexiei și în îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer. Valoarea sulfatului de hidrazină ca agent antitumoral ? în mod specific capacitatea sa de a stabiliza dimensiunea tumorii, de a provoca regresia tumorii și de a îmbunătăți supraviețuirea ? rămâne incert.

Sunt necesare cercetări clinice suplimentare pentru a confirma și cuantifica beneficiile sulfatului de hidrazină în reducerea severității cașexiei și în îmbunătățirea calității vieții, singur sau în combinație cu agenți chimioterapeutici convenționali. În plus, ar trebui luate în considerare alte studii clinice pe animale și pentru evaluarea efectelor antitumorale ale sulfatului de hidrazină, fie singur, fie în combinație cu agenți chimioterapeutici convenționali. Proiectarea acestor studii este dificilă și, pentru a se asigura că rezultatele lor au cea mai mare valoare posibilă în confirmarea sau respingerea afirmațiilor privind eficacitatea sulfatului de hidrazină, studiile ar trebui să fie realizate în mod ideal în colaborare cu Gold, principalul susținător al sulfatului de hidrazină în Canada și SUA.

Acest articol raportează o parte din activitatea desfășurată de Task Force on Alternative Therapies of the Canadian Breast Cancer Research Initiative (CBCRI). CBCRI este principalul finanțator al cercetării cancerului de sân din Canada și a fost înființat în 1993 ca un consorțiu al Societății Canadiene a Cancerului (CCS), Institutul Național al Cancerului din Canada (NCIC) ? care servește și ca domiciliu administrativ al CBCRI ? și guvernul federal (prin participarea Consiliului de cercetare medicală din Canada și a Programului național de cercetare și dezvoltare în domeniul sănătății). În plus față de autor, un număr de alți angajați CBCRI au lucrat la proiect, inclusiv Dr. Carmen Tamayo (cercetător asociat), dna. Rebecca McDonald și dna. Jess Merber. Alții au contribuit la revizuirea agenților specifici. Grupul de lucru a fost prezidat de dna. Donna Cappon. Dr. Kaegi a fost directorul afacerilor medicale și controlul cancerului pentru CCS și NCIC și partenerul personalului cu grupul de lucru.

Cărți de referință și reviste generale

  1. Medicina alternativă: extinderea orizonturilor medicale: un raport către Institutul Național de Sănătate privind sistemele și practicile medicale alternative din Statele Unite. Washington: Institutele Naționale de Sănătate; 1994. Publ nr NIH 94-066.
  2. Lerner M. Alegeri în vindecare: integrarea celor mai bune abordări convenționale și complementare ale cancerului. Cambridge (MA): MIT Press; 1994.
  3. Proiectul Ontario de schimb de informații privind cancerul de sân. Un ghid pentru terapiile neconvenționale împotriva cancerului. Aurora (ON): Bara de carte R&R; 1994.
  4. Fugh-Berman A. Medicină alternativă, ce funcționează. Baltimore: Williams & Wilkins; Presa; 1997.
  5. Jurnale revizuite de colegi care se ocupă de terapii neconvenționale:
    Terapii alternative în sănătate și medicină
    Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară