Abstract

Introducere

Mecanismele moleculare ale modului în care țesutul adipos ar putea fi legat de longevitate nu sunt complet înțelese. Scăderea stocării trigliceridelor în țesutul adipos și dimensiunea mică a celulelor grase sunt legate de durata de viață crescută și ar putea fi cauzată de restricția calorică. Restricția calorică produce o varietate de efecte biologice, inclusiv întârzierea creșterii și dezvoltării, precum și o scădere a fertilității [11]. Cu toate acestea, factorul primar al efectului de restricție calorică pe durata de viață pare a fi o reducere a țesutului adipos [5]. Acumularea țesutului adipos este asociată cu o scădere a sensibilității la insulină legată de vârstă, ceea ce duce ulterior la dezvoltarea obezității, diabetului, hipertensiunii și aterosclerozei. La om, aceste boli afectează puternic morbiditatea și mortalitatea, în special în rândul persoanelor în vârstă [12]. Restricția calorică și masa redusă a grăsimii corporale matură sexuală și fertilitate, care permite supraviețuirea pe termen lung prin economisirea energiei și inversează sensibilitatea redusă la insulină legată de vârstă [5, 13]. În plus, creșterea masei grase ar putea contribui la dezvoltarea rezistenței la insulină în procesul de îmbătrânire prin modificări ale producției de hormoni derivate din grăsime și creșterea eliberării de acizi grași liberi ca urmare a lipolizei în țesutul adipos.

viața

Studiile din ultimii ani au relevat un rol central al căii insulină/IGF-1 în modularea masei grase și controlul îmbătrânirii și longevității în diverse organisme, de la nevertebrate la oameni. Semnalizarea insulinei și a IGF-1 joacă un rol important în controlul dezvoltării și metabolismului, inclusiv reglarea descendentă a enzimelor antioxidante și reducerea acumulării de grăsimi și glicogen. Prin urmare, activitatea scăzută a insulinei/căilor de semnalizare IGF-1 ar putea extinde longevitatea prin simularea restricției calorice.

Scăderea semnalizării insulinei/IGF-1 ca legătură potențială între slăbiciune și longevitate

Îmbătrânirea și longevitatea pot fi controlate de un sistem genetic-hormonal care ar fi putut proveni dintr-un strămoș comun timpuriu [14]. Una dintre cele mai bine conservate căi evolutive care a fost implicată în îmbătrânire este hormonul de creștere (GH)/IGF-1 și semnalizarea insulinei [3]. Speciile inferioare au fost sursa celor mai multe cunoștințe actuale despre rolul semnalizării insulinei/IGF-1 în modularea duratei de viață. Deși drojdiile nu au o cale de semnalizare a insulinei, ele par să aibă precursori ai unor astfel de căi care funcționează într-o cascadă de semnalizare a glucozei/nutrienților. Depistarea mutanților cu durată lungă de viață din drojdia S. cerevisiae a identificat că mutațiile genelor care codifică precursorii unor astfel de molecule de semnalizare pot extinde durata de viață a celulelor care nu se divid până la trei ori [15].

Semnalizare insulină/IGF-1 la modele de animale nevertebrate

În ultimii ani, mai multe studii au furnizat dovezi pentru implicarea căii de semnalizare insulină/IGF-1 în controlul și reglarea îmbătrânirii și longevității în diferite modele animale modificate genetic.

Caenorhabditis elegans

Un model genetic puternic în căutarea genelor care controlează durata de viață este viermele C. elegans din cauza dimensiunilor sale reduse, a duratei de viață relativ scurte, a ratei de reproducere rapidă și a geneticii bine caracterizate [4]. Calea de semnalizare a insulinei constă din molecule codificate de genele daf-2 (omologul receptorului insulinei/IGF-1) [19, 20], ins-7 (1 din cel puțin 37 de liganzi asemănători insulinei), vârsta-1 similară la subunitatea catalitică p110 de mamifere a PI 3-kinazei) [21], akt-2 (omologul lui Akt/PKB), daf-16 (omologul familiei furcii factorilor de transcripție) [22] și daf-18 (PTEN) omolog) [revizuit în 3, 4]. Mutațiile acestor gene au condus la o durată de viață extinsă cu 50% sau mai mult și, prin urmare, au relevat importanța transducției semnalului insulină/IGF-1 ca regulator central al longevității la C. elegans [19, 20].

Drosophila melanogaster

Progresul major al geneticii în cercetarea îmbătrânirii a fost realizat prin selectarea liniilor de lungă durată D. melanogaster. Liniile de muște ale fructelor, care au fost selectate pentru o longevitate extinsă, se caracterizează prin rezistență la căldură și desicare, stocare îmbunătățită a lipidelor și glicogenului, eficiență crescută în utilizarea nutrienților și o capacitate metabolică mai mare. Astfel, liniile Drosophila de lungă durată împărtășesc multe dintre caracteristicile fenotipice descrise în drojdie și C. elegans cu o durată de viață extinsă [3, 4]. Mutațiile genelor omoloage căii de semnalizare a insulinei mamifere/receptorului IGF-1 pot crește speranța de viață la D. melanogaster [23-25]. S-a demonstrat că mutația omologului „chico” al substratului receptorului de insulină poate prelungi durata de viață a muștelor fructelor [23]. Mai mult, o mutație a genei receptorului Drosophila insulin-like (InR), care este omologă pentru insulina mamiferelor și pentru receptorii IGF-1, extinde semnificativ longevitatea la muște [25]. Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că în D. melanogaster modificarea cascadei de semnalizare asemănătoare insulinei joacă un rol semnificativ în controlul duratei de viață și a îmbătrânirii.

Mai mult, s-a arătat recent că activarea dFOXO în corpul adipos Drosophila, echivalentul cu mușchi al ficatului mamiferului și al țesutului adipos alb, a crescut durata de viață și a redus fecunditatea muștelor femele cu 20-50%. Nici un efect al supraexprimării dFOXO nu a fost raportat la muștele masculine [26]. Exprimarea dFOXO, omologul FOXO la mamifere, în timpul dezvoltării larvare timpurii determină inhibarea creșterii larvelor, modificări ale comportamentului de hrănire și poate duce la adulți care au dimensiuni reduse din cauza unei dimensiuni și a numărului celulelor scăzute. Aceste modificări mediate de dFOXO sunt similare cu efectele foametei la drojdie și viermi, sugerând un rol pentru dFOXO în răspunsul la modificările nutriționale. Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că în D. melanogaster atât reducerea masei țesutului adipos, cât și modificarea cascadei de semnalizare asemănătoare insulinei joacă un rol semnificativ în controlul duratei de viață și a îmbătrânirii.

Șoareci de viață lungă cu alterări în semnalizarea hormonală

Importanța semnalizării IGF-1 și insulinei în controlul îmbătrânirii la mamifere a fost dedusă din rezultatele obținute la șoareci mutanți de lungă durată. Au fost identificate cel puțin 2 gene (Pit1 dw, Prop1 df) în care mutațiile naturale de pierdere a funcției duc la nanism (Pit-1: șoarece Snell Dwarf; Prop-1: șoarece pitic Ames) cu niveluri reduse de IGF- 1 și insulină [27, 28]. Acești șoareci sunt deficienți în GH seric, hormon stimulator tiroidian și prolactină, precum și IGF-1 care este secretat în mod normal de ficat la stimularea cu GH și mediază cea mai mare parte a activității sale. Longevitatea prelungită a șoarecilor pitici Ames și Snell se datorează cel mai probabil deficienței GH, deoarece la șoarecii care nu pot elibera GH ca răspuns la hormonul care eliberează GH datorită unui receptor GH/proteină care se leagă GH, a fost descrisă o extensie comparabilă a duratei de viață knock -out (GHR-KO) [29]. Mai mult, există dovezi suplimentare că activitatea scăzută a căii insulină/IGF-1 joacă un rol cheie în longevitatea șoarecelui pitic Snell mutant Pit-1 [30]. Șoarecii pitici Ames, pitici Snell și GHR-KO au multe caracteristici fenotipice și fiziologice, dintre care unele pot reprezenta mecanisme de longevitate extinsă.

Longevitate extinsă și rezistență la insulină specifică adipozei

Modelele restricționate caloric (CR) au redus masa de grăsime și au îmbunătățit sensibilitatea la insulină a întregului corp, care este asociată cu o longevitate extinsă. Șoarecii cu întrerupere specifică grăsimii genei receptorului de insulină (FIRKO) au același fenotip cu o masă redusă cu 50% a țesutului adipos, îmbunătățesc sensibilitatea la insulină a întregului corp și longevitate extinsă [34, 35]. Principala diferență dintre șoarecii CR și FIRKO este că șoarecii FIRKO prezintă rezistență la insulină specifică țesutului adipos. În schimb, modelele CR au presupus o sensibilitate îmbunătățită la insulină în țesutul adipos. Prin urmare, este foarte probabil ca durata de viață extinsă la șoarecii FIRKO să nu se datoreze semnalizării IFG tocite/insulinei în țesutul adipos, ci efectelor benefice, cum ar fi îmbunătățirea sensibilității la insulină a întregului corp, derivată din masa redusă de grăsime.

tabelul 1

Comparația caracteristicilor fenotipice ale unui model de șoarece pentru longevitate extinsă, șoarecii knockout ai receptorului de insulină specific grăsime (FIRKO) cu centenari umani sănătoși și animale cu restricții calorice [modificat din 4]

Parametru Șoareci FIRKO (vs. controale) Centenari (vs. subiecți mai tineri) Restricție calorică
Indicele de masa corporala↓↓↓
Conținutul de grăsime corporală↓↓↓
Circumferinta talieiN/A↓N/A
Sensibilitate la insulină↑↑↑
Insulina plasmatică de post↓↓↓
Colesterol LDL plasmaticN/A↓→
Colesterol HDL plasmaticN/A↑N/A
Plasma FFA→↓→ (→)
Leptina plasmatică↑↑ (→)↓

NA = Nu se aplică; LDL = lipoproteină cu densitate mică; HDL = lipoproteine ​​cu densitate mare; FFA = acizi grași liberi.

Recent, Taguchi și colab. [38] au găsit o durată de viață extinsă de până la 18% la șoareci cu o reducere a substratului receptorului de insulină-2 (Irs2) semnalizând atât la nivelul întregului corp, dar și dacă Irs2 a fost redus doar în creier. În acord cu modelele FIRKO și CR, șoarecii Irs2 +/– din corpul întreg au îmbunătățit sensibilitatea la insulină a întregului corp [38]. În mod surprinzător, șoarecii knockout Irs2 specifici creierului au o durată de viață crescută, în ciuda unui fenotip supraponderal, hiperinsulinemic și intolerant la glucoză. În comparație cu șoarecii martor, șoarecii knockout Irs2 specifici creierului au fost mai activi și au prezentat o oxidare mai mare a glucozei. Astfel, mai puțină semnalizare Irs2 în creierele îmbătrânite poate promova metabolismul sănătos, poate atenua stresul oxidativ indus de masă și poate prelungi durata de viață a șoarecilor supraponderali și rezistenți la insulină [38].

Modificări genetice în țesutul adipos și longevitate

Se știe puțin despre efectul altor modificări genetice specifice țesutului adipos asupra longevității. Astfel, nu s-au efectuat studii pe substraturile receptorilor de insulină, PI3 kinaza sau Akt în ceea ce privește durata de viață [3]. Adiponectina, o polipeptidă fiziologic activă secretată de adipocite, prezintă proprietăți sensibilizante la insulină, antiinflamatoare și anti-aterogene la rozătoare și la oameni. S-a demonstrat că expresia transgenică a adiponectinei umane inhibă acumularea excesivă de grăsimi și reduce morbiditatea și mortalitatea la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în calorii [39]. Acest model sugerează că nivelurile ridicate de adiponectină în circulație ar putea preveni moartea prematură din cauza efectelor adverse ale nutriției hipercalorice.

Transportorul de glucoză 4 (GLUT4) este principalul transportor de glucoză sensibil la insulină din țesutul adipos alb. S-a demonstrat că proteina GLUT4 funcțională este esențială pentru o creștere susținută, metabolismul celular normal al glucozei și grăsimilor și longevitate. Șoarecii GLUT4 -/- din întregul corp se caracterizează prin întârzierea creșterii și scăderea longevității asociate cu hipertrofie cardiacă masă redusă semnificativ redusă a țesutului adipos alb însoțită de normoglicemie și un răspuns normal la încărcătura de glucoză [40]. Cu toate acestea, inactivarea selectivă a genei GLUT4 în țesutul adipos nu a avut niciun efect asupra creșterii, greutății corporale și a masei grase in vivo, dar acești șoareci prezintă o acțiune a insulinei afectată în mușchi și ficat, ducând la intoleranță la glucoză și rezistență la insulină [41]. Efectul knout-ului GLUT4 adipos specific asupra longevității nu a fost investigat.

Longevitate umană excepțională

Creșterea mortalității în obezitate

Concluzie

În diferite organisme, reducerea masei țesutului adipos fie cauzată de restricție calorică, mutații naturale în calea de semnalizare a insulinei/IGF-1, fie modificarea genetică la modelele animale, crește durata de viață. Studiile asupra viermilor și muștelor fructelor au dezvăluit sute de gene și proteine ​​care, atunci când sunt mutate, prelungesc durata de viață. Durata de viață extinsă la muștele cu dFOXO supraexprimat la corpul adipos al adulților și la șoareci cu perturbare specifică grăsimii a genei receptorului de insulină (șoareci FIRKO) demonstrează rolul important al adipozității reduse și sugerează un rol special pentru calea de semnalizare a insulinei în țesutul adipos în procesul de longevitate. La om, sensibilitatea la insulină conservată și masa scăzută a grăsimii sau reducerea masei grase corporale sunt asociate cu o mortalitate mai mică și efecte benefice asupra bunăstării.

A pierde sau a nu pierde în greutate?

Nu există nicio îndoială că pierderea în greutate în obezitatea comorbidă are efecte benefice asupra diabetului, altor factori de risc cardiovascular, simptome cardiovasculare, apnee în somn, dureri articulare și calitatea vieții legate de sănătate. O recomandare pentru persoanele sănătoase supraponderale sau obeze să piardă în greutate trebuie să se bazeze pe cântărirea beneficiilor pe termen scurt ale pierderii în greutate în raport cu riscul posibil al unei mortalități crescute pe termen lung.