Dan Ziegler

1 Institut pentru Diabetologie Clinică, Centrul German pentru Diabet de la Universitatea Heinrich Heine, Centrul Leibniz pentru Cercetarea Diabetului și Departamentul de Boli Metabolice, Spitalul Universitar, Düsseldorf, Germania;

simptomatice

Lusine Movsesyan

2 Nycomed, Roskilde, Danemarca;

Boris Mankovsky

3 Departamentul de prevenire și tratament al diabetului zaharat, Centrul ucrainean de cercetare și practică pentru chirurgia endocrină și transplantul de organe și țesuturi endocrine, Ministerul Sănătății Publice din Ucraina, Kiev, Ucraina;

Irina Gurieva

4 Biroul Federal de Expertiză Medicală și Socială, Moscova, Rusia;

Zhangentkhan Abylaiuly

5 Institutul de Cercetări Științifice de Cardiologie, Almaty, Kazahstan;

Igor Strokov

6 Academia de Medicină Moscova Sechenov, Moscova, Rusia.

Date asociate

Abstract

OBIECTIV

Pentru a evalua eficacitatea și siguranța actoveginei la pacienții cu polineuropatie diabetică.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, 567 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au primit 20 perfuzii intravenoase de actovegină (2.000 mg/zi) (n = 281) sau placebo (n = 286) o dată pe zi, urmate de trei comprimate de actovegină 1.800 mg/zi) sau placebo de trei ori pe zi timp de 140 de zile. Scorul total al simptomelor (TSS) al membrelor inferioare și pragul de percepție a vibrațiilor (VPT) au fost utilizate ca măsuri de rezultat coprimare, calculate ca zona de sub curbă (ASC) din scorurile repetate și împărțite la durata expunerii. Punctele finale secundare au inclus simptome TSS individuale, scor de afectare a neuropatiei membrelor inferioare (NIS-LL) și calitatea vieții (formă scurtă [SF] -36).

REZULTATE

TSS a fost semnificativ îmbunătățit în timpul tratamentului cu actovegin în comparație cu placebo, după cum a fost evaluat de ASC (-0,56 puncte [95% CI -0,85 până la -0,27]; P = 0,0003) și de la momentul inițial până la 160 de zile [-0,86 puncte [-1,22 până la - 0,50]; P 120 μmol/l.

Măsuri de rezultat primare

Cele două puncte finale coprimare au fost TSS și VPT. TSS este o însumare bidimensională a severității și frecvenței celor patru simptome senzoriale neuropatice pozitive principale: durere, arsură, parestezie și amorțeală (8). VPT a fost măsurată folosind un biotesiometru (Bio-Medical Instrument Company, Newbury, OH) pe ambele picioare la cinci locații: maleola medială, capul medial al primului os metatarsian, pulpa degetului mare, capul lateral al celui de-al cincilea os metatarsian, și tuberozitatea celui de-al cincilea os metatarsian. Scorurile celor cinci măsurători au fost mediate pentru fiecare picior. Cele două scoruri au fost tratate ca măsurători repetate în modelul statistic. TSS și VPT au fost evaluate la screening, după 5, 10, 15 și 20 perfuzii și la fiecare 4 săptămâni (± 5 zile) în timpul perioadei de tratament oral.

Măsuri secundare de rezultat

NIS-LL a fost evaluat în aceleași zile ca punctele finale primare și a fost calculat ca suma scorului unui grup standard de examene de forță musculară (0 = normal la 4 = paralizat), reflexe (0 = normal la 2 = absent cu întărire) și presiunea la atingere, vibrațiile, poziția și mișcarea articulației și senzația de vârf (0 = normal la 2 = absent pentru fiecare modalitate) de la picior și a fost marcat pentru ambele părți ale corpului (16). Toate centrele participante au fost instruite de un neurolog senior (I.S.) pentru a efectua în mod adecvat NIS-LL. Calitatea vieții a fost evaluată prin chestionarul de formă scurtă (SF) -36 (a doua versiune) validat în limbi locale (17) și a fost completat de pacienți la randomizare și după perioadele de tratament intravenos și oral. Analize exploratorii suplimentare au inclus scorurile celor patru simptome TSS individuale și trei componente individuale ale NIS-LL. În plus, au fost evaluate efectele consumului de alcool (clasificate ca niciodată, lunar sau mai puțin, de două până la patru ori pe lună, de două până la trei ori pe săptămână și de patru sau mai multe ori pe săptămână) și obiceiurile de fumat în timpul tratamentului.

Parametrii de siguranță

Examinarea fizică și evaluarea semnelor vitale și a parametrilor de siguranță ai laboratorului au fost efectuate la screening și după perioadele de tratament intravenos și oral. Glicemia din jeun a fost măsurată la aceleași intervale de timp cu TSS. A1C a fost măsurată la screening, după perioada de perfuzie și după 2 și 5 luni de tratament oral.

analize statistice

Puterea procesului trebuia să fie de 90%. Considerarea mărimii eșantionului s-a bazat pe un test t cu două eșantioane a ipotezei nicio diferență medie între tratamente. Calculul mărimii eșantionului sa bazat pe TSS, pentru care o medie de un punct este considerată diferența minimă de tratament semnificativă clinic (19). Mărimea eșantionului pe baza TSS a fost stabilită la 480 de pacienți, cu o SD presupusă de ± 3,1. Pentru a compensa eventualele abandon, dimensiunea finală a eșantionului necesară a fost de 550 de pacienți. De-a lungul analizelor statistice, s-au folosit teste pe două fețe la un nivel de semnificație α = 0,05.

REZULTATE

Un total de 661 de pacienți au fost examinați și 569 de pacienți au fost randomizați, dintre care 567 au fost expuși la medicația de studiu (populația ITT) și 513 dintre care au finalizat toate evaluările din studiu, oferind o rată de abandon de 9,8%. Populația per protocol a fost formată din 506 pacienți. Fluxul pacienților prin studiu este prezentat în apendicele online (disponibil la http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc09-0545/DC1). Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților sunt prezentate în Tabelul 1. Ca semn al omogenității, nu au fost observate diferențe de referință clinic relevante între grupuri pentru niciunul dintre parametrii enumerați.

tabelul 1

Parametri demografici, de laborator și de eficacitate în populația ITT la momentul inițial

Actovegin Placebo
n281286
Vârsta (ani)55,7 ± 6,455,6 ± 6,3
Genul masculin)3127
Rasa (caucazian/mongol) (%)95/593/7
IMC (kg/m 2)30,6 ± 5,530,7 ± 4,8
Tensiunea arterială sistolică (mmHg)134,6 ± 12,5135,2 ± 12,7
Tensiunea arterială diastolică (mmHg)81,1 ± 7,381,6 ± 7,4
Ritmul cardiac (bpm)74,1 ± 6,474,8 ± 6,0
Fumător (%)1015
Consumator de alcool (%)5853
Tratamentul cu insulină (%)4141
Durata diabetului (ani)8,4 ± 6,47,9 ± 6,7
Durata neuropatiei (ani)2,9 ± 3,02,5 ± 2,8
Retinopatie (%)2619
Nefropatie (%)54
Tulburări cardiace (%)4133
Boala arterelor periferice (%)1110
Hipertensiune (%)7981
A1C (%)7,9 ± 1,57,7 ± 1,5
Glicemie în jeun (mmol/l)8,4 ± 2,28,3 ± 2,3
TSS8,3 ± 1,78,4 ± 1,6
VPT (volți)19,7 ± 6,320,0 ± 5,8
NIS-LL8,4 ± 6,58,8 ± 7,3
SF-36, sănătate fizică39,8 ± 7,739,9 ± 7,5
SF-36, sănătate mintală39,8 ± 11,939,9 ± 10,3

Datele sunt mijloace ± SD, cu excepția cazului în care se indică altfel.