Subiecte

Deși inflamația cronică a fost implicată în patogeneza obezității induse de dietă (DIO), potențialul anti-obezitate al medicamentelor antiinflamatorii (cum ar fi dexametazona glucocorticoidă; Dexa) a fost împiedicat de efectele adverse în afara țintei și de potența limitată.

În cercetările potențial descoperite raportate în Metabolismul celular, o echipă condusă de Brian Finan și Matthias Tschöp arată că direcționarea cu precizie a Dexa către celulele care exprimă receptorul peptidei asemănător glucagonului (GLP1R) reduce în mod semnificativ obezitatea și inversează disfuncția imunometabolică fără efectele adverse distinctive ale tratamentului cronic cu Dexa. Abordarea, care combină farmacologia cu incretină și glucocorticoizi, ar putea deschide drumul către „medicamentele inteligente” metabolice antiinflamatoare selective celulare, utilizate pentru tratarea inflamației metabolice și a obezității.

Deoarece GLP1R este exprimat în hipotalamus și pancreas (printre alte țesuturi) și în celulele imune active periferic, investigatorii au imaginat că un co-agonist GLP1 - Dexa ar putea atenua selectiv atât inflamația hipotalamică, cât și cea sistemică, precum și obezitatea rezultată. După testarea unei serii de conjugați GLP1 - Dexa cu linkeri diferiți, echipa a selectat un conjugat cu un linker biometabolizabil (capabil să elibereze Dexa nativă în condiții de reducere care imită mediul intracelular) pentru in vivo studii.

trata

Șoarecii cu DIO tratați cu co-agonistul GLP1 - Dexa au prezentat reduceri semnificative ale greutății corporale (reducere de 25% față de valoarea inițială), adipozitate și aport alimentar și cheltuieli energetice crescute. Mai mult, tratamentul co-agonist a inversat complicațiile glicemice asociate cu obezitatea la șoareci cu DIO și a redus atât inflamația hipotalamică, cât și cea sistemică. În mod crucial, aceste îmbunătățiri imunometabolice au fost realizate fără a induce efectele adverse asociate tratamentului cronic cu Dexa (cum ar fi hiperglicemia, osteoporoza și tulburarea axului hipotalamic - hipofizar - suprarenalian).

„Am dezvoltat o nouă strategie farmacologică care permite o direcționare sigură și precisă a modificărilor imunometabolice induse de dietele hipercalorice, eludând în același timp multe dintre obligațiile în afara țintei Dexa”, comentează Finan, Tschöp și primul autor Carmelo Quarta. Desi studiile clinice trebuie sa demonstreze ca acest concept poate fi tradus la oameni, descoperirea noastra pozitioneaza ferm medicamente utilizate pe baza de steroizi frecvent utilizate, cum ar fi Dexa ca terapeutice de precizie candidat pentru imbunatatirea inflamatiei metabolice si sechelelor asociate.