Lubna M. Mehdawi

1 Patologie celulară și experimentală, Departamentul de Medicină Translațională, Universitatea Lund, Spitalul Universitar Skåne, Malmö, Suedia

prin

Shakti Ranjan Satapathy

1 Patologie celulară și experimentală, Departamentul de Medicină Translațională, Universitatea Lund, Spitalul Universitar Skåne, Malmö, Suedia

Annika Gustafsson

2 Departamentul de Chirurgie, Institutul de Științe Clinice, Academia Sahlgrenska, Universitatea din Göteborg, Göteborg, Suedia

Kent Lundholm

2 Departamentul de Chirurgie, Institutul de Științe Clinice, Academia Sahlgrenska, Universitatea din Göteborg, Göteborg, Suedia

Maria Alvarado-Kristensson

3 Patologie moleculară, Departamentul de Medicină Translațională, Universitatea Lund, Malmö, Suedia

Anita Sjölander

1 Patologie celulară și experimentală, Departamentul de Medicină Translațională, Universitatea Lund, Spitalul Universitar Skåne, Malmö, Suedia

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este una dintre principalele cauze de decese cauzate de cancer la nivel mondial. Ciclooxigenaza-2, care joacă un rol cheie în biosinteza prostaglandinei E2 (PGE2), este adesea supra-reglementată în CRC și în alte tipuri de cancer. PGE2 induce angiogeneza și supraviețuirea, proliferarea și migrația celulelor tumorale. Supresorul tumorii 15-hidroxiprostaglandin dehidrogenaza (15-PGDH) este o enzimă cheie în catabolismul PGE2, transformându-l în metabolitul său inactiv 15-ceto-PGE2 și este adesea reglementat în jos în cancer. Interesant este faptul că pacienții cu CRC care exprimă niveluri ridicate ale receptorului cisteinil leucotriene 2 (CysLT2) au un prognostic bun; prin urmare, am investigat o legătură potențială între semnalizarea CysLT2 și supresorul tumorii 15-PGDH în celulele cancerului de colon.

Am observat o reglare semnificativă a 15-PGDH după tratamentul cu LTC4, un ligand CysLT2, în celulele cancerului de colon atât la nivelul ARNm cât și la nivelul proteinelor, care ar putea fi redus de un antagonist CysLT2 sau de un inhibitor JNK. LTC4 a indus activitatea promotorului 15-PGDH prin fosforilarea JNK/AP-1. Mai mult, am observat, de asemenea, că LTC4, prin calea de semnalizare CysLT2/JNK, a crescut expresia markerilor de diferențiere sucrază-izomaltază și mucină-2 în celulele cancerului de colon și că reglarea descendentă a 15-PGDH a abolit total creșterea observată a acestor marcatori.

În concluzie, restaurarea expresiei 15-PGDH prin semnalizarea CysLT2 promovează diferențierea celulelor cancerului de colon, indicând un efect antitumoral al semnalizării CysLT2.

INTRODUCERE

Cancerul colorectal (CRC) este considerat o problemă majoră de sănătate la nivel mondial [1]. Este al treilea cel mai frecvent cancer și a treia cauză de decese cauzate de cancer la ambele sexe [2]. Studiile anterioare au arătat că obiceiurile de viață, cum ar fi consumul excesiv de alcool, carne roșie și alimente procesate, o dietă bogată în grăsimi sau lipsită de fibre și fumatul sunt factori de risc importanți pentru dezvoltarea cancerului colorectal [3]. Un alt factor important de risc pentru CRC este inflamația cronică, în special boala inflamatorie a intestinului (IBD). CRC care se dezvoltă din cauza IBD este cel mai frecvent cancer la pacienții cu IBD [4].

Enzima citoplasmatică 15-hidroxiprostaglandin dehidrogenază (15-PGDH) este enzima responsabilă de degradarea PGE2, transformându-l într-un metabolit inactiv [15]. 15-PGDH este extrem de exprimat în mucoasa normală a colonului, dar se pierde în multe CRC [16], care este corelată cu creșterea formării tumorale [17-18]. Myung și colegii săi au arătat că ștergerea genei 15-PGDH HPGD crește nivelurile de colon PGE2 și îmbunătățește tumorigenesis in vivo, demonstrând efectul supresor tumoral al 15-PGDH [16]. Gustafsson și colab. a arătat că indometacinul, un AINS, reglează în sus 15-PGDH și cel puțin parțial scade expresia COX-2 în celulele cancerului de colon HCA-7 [19]. Luate împreună, aceste date indică faptul că nivelurile de PGE2 pro-tumorigenice sunt crescute în CRC, care anterior a fost atribuită creșterii producției prin reglarea în sus a COX-2, dar mai recent a fost atribuită și scăderii catabolismului, reflectând regulamentul descendent din 15-PGDH.

Am arătat anterior că expresia crescută a receptorului CysLT2 este corelată cu un prognostic bun la pacienții cu cancer colorectal [10]. În studiul de față, am investigat asocierea potențială între semnalizarea CysLT2 și expresia 15-PGDH în patogeneza CRC.

REZULTATE

Expresia COX-2, 15-PGDH și CysLT2 la pacienții cu cancer de colon