Wayne Huey-Herng Sheu

1 Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Spitalul General pentru Veterani Taichung, Taichung, Taiwan.

utilizarea

Siew Pheng Chan

2 Departamentul de Medicină, Centrul Medical al Universității din Malaya, Kuala Lumpur, Malaezia.

Bien J. Matawaran

3 Secția Endocrinologie, Diabet și Metabolism, Departamentul de Medicină, Spitalul Universității Santo Tomas, Manila, Filipine.

Chaicharn Deerochanawong

4 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Rajavithi, Colegiul de Medicină, Universitatea Rangsit, Bangkok, Thailanda.

Ambrish Mithal

5 Divizia de endocrinologie și diabet, The Medicity, Gurgaon, India.

Juliana Chan

6 Departamentul de medicină și terapie, Universitatea chineză din Hong Kong, Hong Kong.

Ketut Suastika

7 Departamentul de Medicină Internă, Spitalul General Sanglah, Facultatea de Medicină, Universitatea Udayana, Bali, Indonezia.

Chin Meng Khoo

8 Departamentul de Medicină, National University Health System, Singapore.

Huu Man Nguyen

9 Spitalul pentru Boli Tropicale, Ho Chi Minh City, Vietnam.

Ji Linong

10 Departamentul de endocrinologie și metabolizare, Spitalul Popular Universitar din Beijing, Beijing, China.

Andrea Luk

6 Departamentul de medicină și terapie, Universitatea chineză din Hong Kong, Hong Kong.

Kun-Ho Yoon

11 Departamentul de Endocrinologie și Metabolism, Colegiul de Medicină, Universitatea Catolică din Coreea, Seul, Coreea.

Abstract

INTRODUCERE

Obezitatea este o problemă gravă de sănătate la nivel mondial și este un factor major care contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 (T2DM). Fiziopatologia obezității și a T2DM este strâns legată de rezistența la insulină, care joacă un rol cheie în dereglarea metabolismului glucozei, lipidelor și proteinelor [1]. Bilanțul energetic net pozitiv cronic crește adipozitatea și nivelurile circulante ale acizilor grași liberi (FFA), care accelerează dezvoltarea T2DM prin metabolizarea hepatică și periferică a glucozei, reducerea clearance-ului insulinei, afectarea funcției pancreatice a celulelor β, depunerea grăsimii ectopice și activarea de căi pro-inflamatorii [2,3].

S-a recunoscut bine că reducerea în greutate este o strategie cheie în managementul pacienților obezi cu T2DM. Cu toate acestea, majoritatea terapiilor care scad glucoza, inclusiv insulina, sulfonilureele (SU), glinidele și tiazolidindionele (TZD), induc creșterea în greutate. S-a arătat că agoniștii receptorilor peptidului-1 asemănători glucagonului (GLP-1 RAs) și inhibitorii cotransportorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) au redus greutatea corporală și au devenit agenții preferați pentru gestionarea supraponderalității/obezității pacienți cu T2DM [14,15]. Anterior, am analizat efectele inhibitorilor SGLT-2 asupra diferiților factori de risc cardiovascular (CV) și am dezvoltat recomandări ale experților privind utilizarea clinică a inhibitorilor SGLT-2 la pacienții asiatici T2DM cu BCV sau factori de risc multipli [16]. În prezentul articol, ne propunem să analizăm și să consolidăm literatura existentă cu privire la efectele inhibitorilor SGLT-2 asupra greutății corporale și a adipozității la pacienții asiatici cu T2DM. Apoi am produs o serie de recomandări clinice privind utilizarea inhibitorilor SGLT-2 la pacienții supraponderali/obezi cu T2DM.

EPIDEMIOLOGIE ȘI COMPLICAȚII ASOCIATE DE SUPRAPONDERE/OBEZITATE ȘI T2DM ÎN ASIA

Prevalența mondială a adulților supraponderali cu vârsta> 18 ani este estimată la aproximativ 1,9 miliarde (39% dintre adulții din întreaga lume), iar cea a obezității este de aproximativ 650 de milioane (13% din adulții din întreaga lume) [17,18]. Datele din studiul Global Burden of Disease arată că IMC ridicat reprezintă 4 milioane de decese anual, dintre care mai mult de două treimi se datorează BCV [19]. În plus, IMC ridicat contribuie la 120 de milioane de ani de viață ajustați pentru dizabilități. De remarcat, aproximativ 34% din decesele ridicate legate de IMC și 32% din anii de viață ajustați pentru dizabilitate apar la persoanele cu IMC între 25 și 30 kg/m 2 .

Obezitatea crește riscul de hipertensiune, dislipidemie și boli coronariene la pacienții cu T2DM. În plus, obezitatea și T2DM sunt stări inflamatorii cronice care cresc și mai mult riscul de CV și complicații cerebrovasculare [25,26,27]. O analiză colectată a datelor a 33 de studii de cohortă (n = 310.283; urmărire medie 6,9 ​​ani) realizată de Colaborarea în Studii de Cohortă din Asia Pacific (APCSC) a arătat că fiecare scădere a IMC a fiecărei unități este asociată cu un risc cu 12% mai mic de accident vascular cerebral și un risc cu 11% mai mic de cardiopatie ischemică [28]. O altă analiză colectată a datelor de către APCSC care a implicat șase studii de cohortă la adulți cu vârsta ≥20 de ani (n = 45.988; urmărire medie 6,1 ani) a relevat că fiecare creștere a deviației standard a IMC, WC și raportul talie-șold cresc riscul de cardiopatie ischemică cu 17% până la 36% [29]. De asemenea, sindromul metabolic este independent asociat cu bolile cardiace ischemice și accidentul vascular cerebral ischemic [30].

A fost raportată o relație în formă de U între IMC și mortalitatea datorată insuficienței cardiace (IC), cu un risc> 60% mai mare de mortalitate prin IC atât la persoanele subponderale, cât și la cele obeze comparativ cu persoanele cu greutate sănătoasă [31]. O analiză combinată a studiilor Framingham Heart, Framingham Offspring, Chicago Heart Association Detection Project in Industry și Aterosclerosis Risk In Communities (ARIC) au evaluat riscul incidentului IC la persoanele cu sau fără hipertensiune, obezitate sau diabet. Bărbații și femeile fără hipertensiune, obezitate sau diabet la vârsta de 45 de ani au un risc cu 73% și 85% mai mic de incident de IC, comparativ cu cei cu toți cei trei factori de risc, respectiv. În plus, indivizii fără oricare dintre cei trei factori de risc la vârsta de 45 de ani trăiesc cu 3 până la 15 ani mai mult, fără HF, decât cei cu unul, doi sau toți cei trei factori de risc [32].

Mai mult, obezitatea este asociată independent cu dezvoltarea și progresia bolii renale cronice (ERC) [33]. Rezultatele studiului privind boala renală și vasculară (PREVEND) au arătat că obezitatea și distribuția centrală a grăsimilor sunt asociate cu un risc de 1,7 ori mai mare de microalbuminurie și un risc de 2,7 ori mai mare de scădere a ratei filtrării glomerulare [34]. În mod similar, un studiu multinațional, observațional, cu 20.828 de pacienți ambulatori cu hipertensiune din 26 de țări din Europa, America de Nord și America Latină, Orientul Mijlociu și Asia, a arătat că WC anormal este asociat cu microalbuminurie, independent de IMC [35]. O analiză retrospectivă a datelor Auditului Național al Diabetului (Regatul Unit) a arătat că pacienții cu T2DM și boli renale severe (rata estimată de filtrare glomerulară [eGFR] 2) sunt de până la 1,75 ori mai predispuși să fie obezi în comparație cu cei cu funcție renală normală [36]. ]. Mai mult, riscul de BCR (eGFR 2) este crescut cu 55% în prezența sindromului metabolic [37].

Creșterea cronică a FFA circulatorii și oxidarea redusă a FFA la persoanele obeze duc la depunerea de grăsime ectopică în țesuturile neadipose, cum ar fi ficatul, mușchiul scheletal, inima și celulele β pancreatice. Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) este frecvent raportată la pacienții obezi cu T2DM, ceea ce poate crește riscul de steatohepatită nealcoolică, ciroză și cancer hepatocelular [38].

Există o asociere pozitivă între prezența diabetului și IMC ridicat (> 25 kg/m 2) și incidența cancerului. Pearson-Stuttard și colab. [39] a analizat incidența tumorilor maligne atribuite diabetului și IMC ridicat ca factor de risc combinat, în 175 de țări. În general, 5,7% din toate cazurile de cancer incident sunt atribuite efectelor combinate ale diabetului și IMC ridicat ca factori de risc independenți [39]. Dintre aceste 804.100 de cazuri de cancer, 23,8% au avut loc în Asia de Est și de Sud-Est. Dintre tipurile specifice de cancer, 24,5% din cazurile de cancer hepatic și 38,4% din cazurile de cancer endometrial sunt atribuite acestor factori de risc [39].

Mai mult, apneea obstructivă în somn este predominantă la pacienții cu obezitate abdominală și poate afecta negativ controlul glucozei la pacienții cu T2DM [40].

LINII DIRECTOARE ACTUALE PENTRU GESTIONAREA PACIENTILOR SUPRAPONDERI/OBESI CU T2DM

Ghidurile de practică clinică din țările asiatice pentru gestionarea T2DM recomandă un obiectiv de scădere în greutate de 5% până la 10% pentru a îmbunătăți controlul glicemic, tensiunea arterială, profilul lipidic și calitatea vieții (QoL) la pacienții supraponderali/obezi cu T2DM [41, 42,43,44,45]. În mod similar, liniile directoare din țările occidentale recomandă un obiectiv de scădere în greutate de 5% până la 15% la acești pacienți [14,46,47].

Pentru gestionarea hiperglicemiei la pacienții supraponderali/obezi cu T2DM, liniile directoare recomandă utilizarea medicamentelor care scad glucoza (GLD) care promovează pierderea în greutate sau care sunt neutre în greutate [15,48]. S-a demonstrat că secretagogii insulinei, cum ar fi SU și glinidele, cresc greutatea corporală la pacienții cu T2DM [49,50]. TZD-urile sunt asociate cu creșterea în greutate în intervalul de 3,6 kg (la 3 ani) până la 4,8 kg (la 5 ani) în studiile controlate randomizate de mari dimensiuni [51,52]. Mai multe metaanalize care investighează efectul GLD orale asupra greutății corporale au arătat că adăugarea de SU, TZD și glinide la metformină este asociată cu o creștere semnificativă în greutate la pacienții cu T2DM (interval, 1 până la 5 kg) [53,54]. În schimb, metformina, inhibitorii α-glucozidazei și inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) au un efect neutru asupra greutății corporale [54,55,56]. În prezent, GLD-uri care promovează scăderea în greutate includ inhibitori SGLT-2 și GLP-1 RA. Liniile directoare din 2018 de la Asociația Americană a Diabetului și Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului au furnizat un algoritm de tratament pentru pacienții cu o nevoie imperioasă de a minimiza creșterea în greutate sau de a promova pierderea în greutate și au recomandat fie GLP-1 RA, fie inhibitori SGLT-2 alegerea preferată a terapiei după metformină [57].

Metode

Un grup de experți format din 12 experți în endocrinologie din China, Hong Kong, India, Indonezia, Malaezia, Filipine, Singapore, Coreea de Sud, Taiwan, Thailanda și Vietnam s-au întâlnit de patru ori (Bangkok, noiembrie 2017; Shanghai, martie 2018; Orlando, iunie 2018; Kuala Lumpur, noiembrie 2018) pentru a revizui dovezile clinice și a elabora recomandări clinice privind utilizarea inhibitorilor SGLT-2 la pacienții asiatici supraponderali/obezi cu T2DM. A fost efectuată o căutare de literatură în baza de date MEDLINE folosind șirul de căutare: („canagliflozin” SAU „dapagliflozin” SAU „empagliflozin” SAU „ipragliflozin” SAU „luseogliflozin” SAU „tofogliflozin”) ȘI „diabet de tip 2”. Panoul a analizat critic studiile inhibitorilor SGLT-2 efectuate în Asia, precum și recomandările din liniile directoare internaționale și regionale. În urma discuțiilor, grupul a ajuns la un consens cu privire la o serie de recomandări susținute de dovezi științifice și avizul clinic al experților.

ROLUL INHIBITORILOR SGLT-2 ÎN GESTIONAREA PACIENTILOR SUPRAPONDEȘTI/OBESI CU T2DM: O PERSPECTIVĂ ASIATICĂ

Inhibitorii SGLT-2 inhibă selectiv și reversibil transportorii SGLT-2 în tubul contorsionat proximal, prevenind reabsorbția renală a glucozei, crescând astfel excreția urinară de glucoză. Efectele de scădere a glucozei ale inhibitorilor SGLT-2 sunt independente de funcția insulinei; prin urmare, acestea sunt eficiente în toate etapele T2DM [58]. Eficacitatea glicemică și siguranța inhibitorilor SGLT-2 ca monoterapie sau în combinație cu alte GLD sunt bine stabilite. Rezultatele a trei studii privind rezultatele CV (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) au arătat efecte benefice ale inhibitorilor SGLT-2 în reducerea riscului de rezultate CV la pacienții cu T2DM [59,60,61].

În studiul DECLARE-TIMI 58, tratamentul cu dapagliflozin a redus greutatea corporală cu -1,8 kg, comparativ cu placebo, la urmărirea mediană de 4,2 ani [60]. Rezultate similare au fost raportate cu empagliflozin și canagliflozin în studiile EMPA-REG OUTCOME și, respectiv, CANVAS [59,61]. În toate cele trei studii cu rezultate cardiovasculare (CVOT) efectele benefice ale CV ale inhibitorilor SGLT-2 au fost consecvente în cadrul subgrupelor IMC (2). Mai mult, într-o meta-analiză a 55 de studii randomizate controlate, tratamentul cu inhibitori SGLT-2 a fost asociat cu o reducere consistentă și semnificativă a greutății corporale cu un răspuns dependent de doză observat pentru dapagliflozin [62]. Un studiu recent din lume, realizat într-un singur centru, din India, incluzând 486 de pacienți cu T2DM, a raportat o scădere medie în greutate de 3,2 și 3,9 kg cu tratament cu inhibitori SGLT-2 la 6 și respectiv 12 luni [63].

Aceste efecte ale inhibitorilor SGLT-2 asupra greutății corporale sunt de o importanță deosebită pentru pacienții supraponderali/obezi cu T2DM, la care pierderea constantă în greutate și reducerea masei grase sunt critice pentru un management eficient (Fig. 1). În secțiunile următoare, vom rezuma efectele inhibitorilor SGLT-2 asupra greutății corporale, a grăsimii și a funcției țesutului adipos la pacienții asiatici cu T2DM.