ABSTRACT

Am efectuat un studiu prospectiv pe 18 voluntari adulți (raport bărbați-femei de 1) al căror indice de masă corporală a fost încadrat în categorii de 40 kg/m 2, care au primit o doză orală unică de 1.600 mg etambutol. Au fost recrutați doar indivizi cu funcție renală normală. Masa corporală minimă (M) a fost de 45,6 kg, mediana a fost de 90,8 kg, iar greutatea maximă a fost de 160,4 kg. Farmacocinetica etambutolului a fost descrisă cel mai bine printr-un model cu două compartimente. Includerea greutății ca covariabil a îmbunătățit dramatic modelul, cu o probabilitate relativă care se apropie de infinit. Clearance-ul tipic a fost de 42,6 litri/oră. Clearance-ul sistemic al etambutolului a fost proporțional cu (M/45.6) 3/4 și astfel a respectat legile bazate pe geometria fractală. Aceasta înseamnă că aria de sub curba concentrație-timp (ASC) a scăzut de fapt pentru pacienții obezi comparativ cu cea pentru pacienții mai slabi, reducând șansele de toxicitate dependentă de concentrație. Pe de altă parte, astfel de ASC reduse ar putea duce la eșecul terapiei. Astfel, trebuie concepute scheme de dozare noi și individualizate de etambutol pentru pacienții obezi și extrem de obezi.

farmacocinetică

INTRODUCERE

Etambutolul continuă să fie un pilon al tratamentului de primă linie la pacienții cu TBC activă (4). TBC este o problemă globală, care afectează 12 milioane de persoane pe an și, prin urmare, va fi diagnosticată la pacienții cu greutate care variază pe o perioadă largă. Mai mult, etambutolul este, de asemenea, o parte vitală a tratamentului de primă linie pentru pacienții cu complex Mycobacterium avium (MAC). MAC afectează aproximativ 3.000 de persoane pe an în Statele Unite și are o rată a eșecului tratamentului de 40 până la 60% (11-14, 40, 41). În plus, mai multe specii de Mycobacterium patogene sunt, de asemenea, susceptibile la etambutol, inclusiv M. kansasii, M. gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum și M. szulgai (15). Astfel, etambutolul este un agent antimicobacterian larg cu utilizări dincolo de tratamentul TB.

Am demonstrat că uciderea microbiană de etambutol este dependentă de concentrație, în timp ce suprimarea rezistenței se corelează cel mai bine cu procentul intervalului de dozare în care concentrația medicamentului este peste MIC (TMIC) (8, 36). Deoarece zona de 24 de ore sub curba concentrație-timp (AUC0-24) este invers proporțională cu SCL, iar TMIC scade cu SCL mai rapid, variabilitatea SCL între pacienți va altera atât uciderea microbiană, cât și suprimarea rezistenței. Acesta este un factor crucial, dat fiind că am demonstrat recent că expunerile scăzute la medicamente datorate variabilității farmacocinetice sunt o cauză mai importantă a apariției TB multirezistente (MDR) decât terapia observată direct (37). Astfel, este crucial să se determine dacă variabilitatea etambutolului dintre pacienți se datorează diferențelor de greutate și, astfel, se oferă o cale pentru proiectarea unei doze optime de etambutol la pacienții obezi.

(Această lucrare a fost prezentată parțial la cea de-a 50-a Conferință interstiințifică privind agenții antimicrobieni și chimioterapie [rezumat nr. A1-058] și al III-lea atelier internațional de farmacologie clinică a medicamentelor pentru tuberculoză.)

MATERIALE ȘI METODE

Respectarea reglementărilor. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Boards (IRB) al Texas Tech University Health Science Center (A09-3545) și de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas (082009-009). Protocolul de studiu a fost înregistrat la www.clinicaltrials.gov (NTC01048697) înainte de înscrierea primului voluntar.

Populația de studiu. Voluntarii au fost recrutați la Centrul de Cercetări pentru Studii Clinice (CTRC) de la Centrul Medical UT Southwestern în perioada ianuarie 2010 - decembrie 2010. Voluntarii au fost eligibili pentru participarea la studiu dacă au cel puțin 18 ani și au fost capabili să ofere consimțământul scris în scris. Criteriile de excludere au fost după cum urmează: clearance-ul creatininei de 10 ori limita superioară a fosfatazei alcaline normale, de> 5 ori limita superioară a normalului sau bilirubina totală de> 5 ori limita superioară a normalului.

Proiectare experimentală. Studiul a fost conceput pentru a recruta un total de 18 voluntari în următoarele categorii de indice de masă corporală (IMC): 2 (greutate normală; n = 6), 25 până la 39,9 kg/m 2 (supraponderal și obez de clasa I/II; n = 6) și ≥40 kg/m 2 (clasa III se blochează; n = 6). Jumătate dintre voluntarii recrutați în fiecare grup IMC urmau să fie bărbați.

Proceduri de studiu și eșantionare. Voluntarii au primit etambutol (1.600 mg pe cale orală) ca doză unică de post. Extragerile de sânge au fost efectuate printr-un cateter intravenos, care a fost spălat între extragerile de sânge. Fiecărui voluntar i s-au extras 10 ml de sânge în fiecare dintre cele șapte puncte de timp: t = 0 h (predoză) și 2, 6, 11, 18 și 24 de ore după administrarea etambutolului. Această schemă de eșantionare s-a bazat pe timpul de înjumătățire α și β al etambutolului din studiile anterioare (24, 25, 35, 46). Sângele a fost învârtit pentru separarea serului, iar serul a fost depozitat la -80 ° C până la transport pentru măsurarea concentrației de etambutol. Voluntarii au avut efecte vitale efectuate înainte de studiul administrării medicamentului, precum și la 0,5, 1, 2 și 24 de ore după administrarea etambutolului. Sângele a fost, de asemenea, colectat la descărcare pentru o hemoleucogramă completă și un panou metabolic complet.

Siguranța subiectului și monitorizarea datelor. Eventualele evenimente adverse grave trebuiau raportate către IRB în termen de 24 de ore. Toți cei trei anchetatori (R.G.H., M.A.S. și T.G.) s-au întâlnit cu coordonatorii studiului pentru monitorizarea de rutină a siguranței datelor înainte de a trimite studiul pentru revizuirea continuă la IRB.

Analize statistice. Variabilele continue nu au fost presupuse a fi distribuite în mod normal. Prin urmare, testul Mann-Whitney U a fost utilizat pentru a evalua dacă greutatea corporală sau doza (mg/kg de greutate corporală) a fost semnificativ diferită în funcție de sex folosind programul software GraphPad Prism (versiunea 5.04; Software GraphPad).

Analiza etambutol. Concentrațiile medicamentelor au fost determinate la Centrul de Științe ale Sănătății al Universității Texas Tech, Centrul de Cercetare și Dezvoltare în Farmacologie Pediatrică. Concentrațiile de etambutol au fost măsurate utilizând un sistem Shimadzu de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) interfațat cu un spectrometru de masă tandem, triplu-quadrupol (API 3000; AB Sciex). Volumele egale (100 μl) de ser și etalonul intern (claritromicină) au fost extrase folosind 3,5 ml de acetat de etil și NaOH 4 M (100 μl). Faza organică a fost evaporată și reconstituită cu 200 pl de acid formic 0,3% în apă pentru injectare. După injectare (20 μl), separarea cromatografică a fost efectuată folosind o coloană Inertsil 5-μm (50 x 2,1 mm) cu eluție izocratică de 0,1% acid formic în apă: 0,1% acid formic în metanol (50:50) la 0,2 ml/min (40 ° C). Etambutolul și standardul intern au fost analizate folosind ionizarea electrospray pozitivă combinată cu monitorizarea reacției multiple și precursorul respectiv → combinații de ioni de produs de 205,10 → 116,0 și 748,50 → 590,30 m/z. Curba standard a fost liniară (r = 0,998) și a variat de la 0,040 μg/ml la 8 μg/ml. Precizia intra și între zile a fost echivalentă și a fost mai mică de 5% deviație pătrată relativă (RSD) în întreaga gamă validată de concentrații.

Analiza farmacocinetică. Concentrațiile de etambutol au fost modelate utilizând programul software ADAPT 5 al lui D'Argenio și al colegilor (7). Strategia care a fost utilizată a inclus generarea parametrilor farmacocinetici inițiali utilizând metoda standard de estimare în două etape pentru un model cu unul, două și trei compartimente. Parametrii au fost apoi utilizați ca estimări inițiale în subrutina POPINIT din ADAPT. Ulterior, estimările parametrilor populației pentru un model cu unul, două și trei compartimente au fost identificate folosind soluția de maximă probabilitate prin intermediul algoritmului de maximizare a așteptărilor (MLEM). Cel mai bun model a fost apoi ales folosind atât criteriul informațional Akaike (AIC), criteriul Bayesian (Schwarz) informațional (BIC), cât și probabilitățile log (1, 26). Probabilitatea relativă (sau raportul dovezilor) ca un model, comparativ cu altul, să explice cel mai bine datele a fost calculată după cum urmează: probabilitatea relativă = 1/(e -0,5 × ΔAIC), unde ΔAIC este diferența dintre scorurile AIC ale celor două modele fiind comparat.

Modelul ales a constituit modelul de bază. Relația dintre fiecare parametru farmacocinetic și clearance-ul creatininei, masa corporală, sexul sau vârsta a fost examinată în grafice dispersate și s-a determinat o estimare inițială a pantei, care împreună cu aceste covariabile a fost apoi introdusă în subrutina COVMOD a ADAPT. Relația dintre parametrii farmacocinetici și covariați a fost apoi examinată în continuare cu MLEM. Modelul care a inclus masa corporală sau fiecare dintre celelalte covariabile a fost apoi comparat cu modelul de bază utilizând probabilitățile AIC, BIC și log. Raportul nostru urmează recomandările FDA (5).

REZULTATE

Vârsta medie a celor 18 persoane care au finalizat studiul a fost de 36,6 ± 11,3 ani. Jumătate dintre voluntari erau bărbați. Populația studiată a fost formată din 11 caucazieni-americani, 6 afro-americani și un asiatic-american. Jumătate dintre voluntari au avut afecțiuni cronice comorbide, 39% luând medicamente și 17% având una sau mai multe componente ale sindromului metabolic. Nivelurile medii și medii ale creatininei serice au fost de 0,92 și respectiv 0,88 mg/dl (interval, 0,63-1,37 mg/dl). Distribuția greutății la voluntari este prezentată în Fig. 1A. Greutatea minimă a fost de 45,6 kg, mediana a fost de 90,8 kg, iar greutatea maximă a fost de 160,4 kg. Greutatea medie pentru bărbați a fost de 105 kg, comparativ cu 86,2 kg pentru femei (P = 0,93, testul Mann-Whitney U). Distribuția dozei de etambutol în mg/kg este prezentată în Fig. 1B. Femeile au primit o doză de 18,56 mg/kg, comparativ cu o doză de 15,22 mg/kg la bărbați (P = 0,96, test Mann-Whitney U).

Distribuția greutății la persoanele recrutate în studiul etambutol. (A) Recrutarea a fost menită să capteze toate extremele de greutate și, prin urmare, greutatea nu este distribuită în mod normal. (B) Distribuția dozelor de etambutol indexate în funcție de greutate (mg/kg) după sex.

În general, doza de etambutol a fost bine tolerată de voluntari. Un voluntar a dezvoltat o sângerare nazală după administrarea etambutolului; aceasta s-a considerat că nu are legătură cu doza de etambutol. Sângerarea nazală nu a fost considerată gravă și rezolvată fără intervenție medicală. Niciun voluntar nu s-a plâns de simptome care sugerează pierderea acuității vizuale, a vederii culorilor sau a problemelor câmpului vizual.

Au fost analizate 108 probe de ser, care au relevat concentrațiile prezentate în Fig. 2. Raportul dintre cea mai mare concentrație maximă și cea mai mică a fost de 7,26. Raportul dintre cea mai mare concentrație minimă și cea mai mică a fost de 3,38. Farmacocinetica populației de etambutol a fost descrisă cel mai bine printr-un model cu două compartimente, cel mai bun pe scoruri pentru toate cele trei criterii utilizate pentru selecția modelului, așa cum se arată în Tabelul 1. Pentru a pune acest lucru în contextul probabilității relative (RL), RL modelul cu două compartimente a explicat datele mai bine decât un model cu trei compartimente a fost 2 × 10 17, în timp ce RL în comparație cu un model cu un singur compartiment s-a apropiat de infinit. Figura 3 demonstrează graficele de concentrație observate versus prezise pentru modelul de bază cu două compartimente. Tabelul 2 prezintă estimările parametrilor farmacocinetici ai etambutolului în modelul de bază. Timpul de înjumătățire α a fost de 2,13 ± 0,92 h, iar timpul de înjumătățire β a fost de 24,4 ± 7,44 ore. Rezultatele prezentate în tabelul 2 sunt în concordanță cu cele din studiile anterioare la concentrațiile de etambutol la starea de echilibru la pacienții cu TBC (29, 46).

Concentrațiile de etambutol (mg/litru) atinse după administrarea unei doze unice de etambutol. Această linie este concentrația mediană utilizând unificarea naivă și demonstrează un declin bifazic în concordanță cu un model cu două compartimente. Cercurile reprezintă voluntari cu un indice de masă corporală clasificat ca greutate normală.

Compararea modelelor pentru mai multe modele compartimentare etambutol a