Anul acesta marchează 60 de ani de la prima utilizare clinică a metforminei pentru diabet. De la începuturi mici (și în ciuda unui istoric oarecum verificat), metformina este recomandată în prezent ca agent de scădere a glucozei pe cale orală de primă linie în majoritatea, dacă nu în toate, ghidurile clinice privind tratamentul diabetului de tip 2. Poate ca o reflectare a acestui fapt, metformina a fost prescrisă pentru 83,6% dintre persoanele cu diabet de tip 2 din Marea Britanie în 2013 [1]. Între timp, în SUA, metformina a fost al optulea medicament cel mai frecvent prescris în mod constant din 2008 până în 2012 [2], numărul prescripțiilor crescând de la 51,6 milioane în 2008 la 61,6 milioane în 2012. Metformina și gliclazida sunt singurele două medicamente care scad glucoza pe cale orală. agenți pe lista modelului OMS de medicamente esențiale [3]. Cum a ajuns acest medicament la o astfel de poziție de comandă și este justificată utilizarea atât de răspândită?

privire

Dacă terapia farmacologică este cu adevărat necesară în plus față de măsurile de stil de viață, specialiștii în diabet și persoanele cu diabet zaharat de tip 2 doresc medicamente eficiente pentru reducerea nivelului de glucoză din sânge, ușor de luat, de preferință are o administrare o dată pe zi, nu are pe termen scurt sau lung efecte secundare, nu prezintă risc de hipoglicemie, nu provoacă creșterea în greutate și este accesibil la nivel mondial. În plus, medicamentul ideal ar aborda fiziopatologia de bază a diabetului de tip 2 și ar avea valoare adăugată în ceea ce privește reducerea factorilor de risc non-glicemici și a incidenței complicațiilor micro- și macrovasculare ale diabetului. Cum se potrivește metformina cu aceste cerințe?

Dar metformina și greutatea corporală? Clinicienii subliniază adesea efectele de scădere în greutate ale metforminei, dar o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo sugerează că pierderea medie în greutate cu metformină este de 1,1 kg [9]. Metformina are un avantaj clar față de sulfoniluree, ceea ce duce la o creștere în greutate de 2-3 kg. Cu toate acestea, în comparație cu efectele de scădere a glicemiei și de reducere a greutății analogilor peptidului-1 (GLP-1) de tip glucagon și a inhibitorilor de sodiu-glucoză cotransportor 2 (SGLT2), metformina nu pare să ofere niciun beneficiu suplimentar în greutate [10] .

Deci, în general, în metformină am încercat și am avut încredere în medicamente care îndeplinesc unele dintre criteriile noastre pentru un medicament bun pentru diabet, cel puțin modest. Acest lucru se întâmplă în special în comparație cu cealaltă clasă de agenți de scădere a glucozei bine stabiliți, sulfonilureele. Cu toate acestea, vor reuși clasele mai noi de agenți care scad glucoza să bată metformina din piedestalul său înalt? În prezent, aceste medicamente sunt mult mai scumpe decât metformina, iar siguranța lor pe termen lung nu este încă clară, deci sunt recomandate în general ca agenți de linia a doua sau a treia pentru tratamentul diabetului de tip 2. Există totuși posibilitatea ca pe măsură ce se acumulează date și experiență clinică, acestea să înlocuiască metformina și să devină terapie de primă linie, cel puțin pentru unii indivizi cu diabet de tip 2.

Rolul central al metforminei în gestionarea diabetului de tip 2 este cu atât mai remarcabil cu cât, chiar și după 60 de ani, încă nu înțelegem pe deplin mecanismul său de acțiune. Faptul că inhibă gluconeogeneza hepatică este probabil fără îndoială, dar nu este clar modul în care o face. Dacă alte acțiuni asupra tractului gastro-intestinal și poate chiar pe axul intestin-creier-ficat sunt mai importante, este foarte dezbătut [11]. Mai mult, lipsesc dovezile că metformina modifică de fapt procesul de bază al bolii diabetului zaharat. În principal pe baza studiului randomizat al studiului din Marea Britanie asupra prospectivului diabetului (UKPDS) și a rezultatelor deschise de urmărire, credem că metformina reduce incidența bolii macrovasculare cel puțin la persoanele obeze [12, 13], dar nu suntem siguri dacă acest lucru este pur un efect de scădere a glucozei sau dacă metformina are alte efecte pleomorfe. Pentru analogii GLP-1 și inhibitorii SGLT2, există dovezi preliminare ale beneficiilor cardiovasculare pentru agenții individuali din fiecare clasă [14,15,16]. Sunt așteptate mai multe date de la alți agenți din ambele clase.

Metformina nu face excepție de la actuala modă pentru reutilizarea medicamentelor vechi pentru aplicații noi. Este utilizat pe scară largă în gestionarea sindromului ovarului polichistic (SOP), dar este justificată această utilizare? Mai mult, după recunoașterea faptului că riscul apariției unor tipuri de cancer crește în cazul diabetului de tip 2, atenția sa îndreptat asupra efectelor agenților care scad glucoza asupra cancerului. Studiile observaționale au sugerat că mortalitatea legată de cancer a fost mai mică la persoanele cărora li s-a prescris metformină în comparație cu cei care au luat insulină sau sulfoniluree [17]. În ciuda mai multor meta-analize care sugerează contrariul (că metformina nu reduce riscul de cancer sau mortalitatea [18, 19]), în prezent se depune mult efort studiilor in vitro și in vivo care explorează potențialele mecanisme de acțiune și efectele biologice ale acestui medicament asupra prevenirea și tratamentul cancerului. Metformina este, de asemenea, promovată din ce în ce mai mult ca medicament anti-îmbătrânire [20]. Câtă substanță este în acest hype?

Pentru a marca această 60 de ani de la prima utilizare clinică a metforminei în diabet, Diabetologie a comandat o serie de articole despre multe dintre aceste aspecte controversate și în evoluție ale metforminei. Pe lângă furnizarea unei revizuiri critice a dovezilor actuale, autorilor noștri li sa cerut să privească spre viitor și să speculeze unde ne-ar putea duce călătoria metforminei.

Seria noastră începe cu o introducere a medicamentului de către Clifford Bailey [21], care își prezintă istoria pe bază de plante, urmărind-o până la Galega officinalis, care a fost indicat pentru prima dată în tratarea simptomelor asociate diabetului în 1772. Bailey descrie cum abia în 1957 un medic pe nume Jean Sterne a trezit din nou interesul pentru metformină. El a remarcat faptul că flumamina (clorhidratul de metformină) a fost capabilă să scadă glicemia la pacienții cu gripă (la care acest medicament era utilizat ca agent anti-gripal). Plecând să investigheze farmacodinamica compușilor pe bază de guanidină, Sterne „a tradus potențialul de scădere a glucozei din sânge al metforminei într-o realitate terapeutică”. Motivat de aceste descoperiri, cercetările între 1960 și 1980 au verificat eficacitatea acestui medicament pentru scăderea glicemiei, cu puține dovezi ale implicațiilor serioase de siguranță, rezultând ca acest medicament să fie etichetat în cele din urmă terapia „optimă” în diabetul de tip 2.

În ciuda faptului că metformina ocupă primul loc în ierarhia agenților care scad glucoza, rămân multe întrebări cu privire la mecanismele de acțiune a metforminei. Efectele metforminei asupra ficatului sunt raportate pe scară largă, reducând gluconeogeneza hepatică și îmbunătățind sensibilitatea la insulină. În revizuirea lor, Rena și colegii [22] discută impactul metforminei asupra funcției mitocondriale și a activității AMPK în ficat, precum și efectele independente de AMPK. În plus, autorii evidențiază un rol critic mai recent stabilit pentru intestin în acțiunile metforminei, cu metformină care modifică metabolismul glucozei în intestin, suprimând producția hepatică de glucoză prin diafragmă hepatică - intestinală și modificând microbiomul intestinal.

Sanchez-Rangel și Inzucchi [23] abordează locul ierarhic al metforminei în terapia clinică. Acestea prezintă date care indică eficacitatea metforminei pentru scăderea nivelului de glucoză în diabetul de tip 2, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alți agenți. În această cohortă, medicamentul nu pare să crească riscul de hipoglicemie și este neutru în greutate, având în același timp beneficii cardiovasculare potențiale. Autorii nu ignoră efectele adverse legate de acest medicament, discutând abordările clinice luate pentru a evita efectele secundare. În cele din urmă, ei recunosc că, deși s-au efectuat multe studii medicamentoase pe fondul terapiei cu metformină, unele terapii noi nu au fost testate față în față împotriva metforminei. Prin urmare, ei se întreabă cum va rezolva această biguanidă împotriva noilor agenți care scad glucoza viitoare în tratamentul diabetului de tip 2.

În diabetul de tip 1, insulina este terapia de primă linie. Cu toate acestea, în ciuda progreselor formulărilor de insulină și a modurilor de administrare, utilizarea insulinei este asociată cu un risc crescut de hipoglicemie și creștere în greutate, acesta din urmă ducând la rezistența la insulină și la o creștere a dozei de insulină necesară, TA mai mare și LDL-colesterol crescut. Prin urmare, diabetologii și persoanele cu diabet zaharat de tip 1 caută un adjuvant la terapia cu insulină care ar putea îmbunătăți controlul glicemic în diabetul de tip 1, fără creșterea în greutate și consecințele sale negative. Metformina ar putea fi o astfel de terapie? În analiza lor, Livingstone și colab. [24] evidențiază dovezile utilizării metforminei în diabetul de tip 1. În general, studiile sugerează că utilizarea metforminei nu duce la îmbunătățiri susținute în controlul glicemic, ci reduce necesarul de doză de insulină, greutatea și, potențial, colesterolul LDL. Autorii prezintă, de asemenea, date noi din studiul de reducere a leziunilor adverse vasculare cu metformină (ÎNLĂTURARE), care arată că progresia aterosclerozei poate fi, de asemenea, redusă cu utilizarea metforminei, în timp ce au fost observate doar reduceri tranzitorii ale HbA1c. Prin urmare, se pare că acest medicament poate avea efecte independente de glucoză, care pot fi benefice pentru cei cu diabet de tip 1.

Alături de managementul bolii, unul dintre obiectivele majore ale terapiei este prevenirea apariției bolii. Programul de prevenire a diabetului (DPP) este cel mai mare și mai lung studiu clinic al metforminei pentru prevenirea diabetului și, în această serie de revizuiri, Aroda și colab. [25] prezintă principalele constatări asociate metforminei din DPP și studiul său de continuare, Studiul rezultatelor DPP (DPPOS). În special, metformina a redus incidența diabetului zaharat cu 31% față de placebo după 2,8 ani de urmărire, reducerea riscului (18%) fiind încă observată în decurs de 10 și 15 ani după randomizare. Mai mult, s-au observat efecte favorabile ale metforminei asupra mai multor factori de risc cardiovascular. Prin urmare, constatările din DPP/DPPOS arată promițătoare pentru utilizarea metforminei pentru prevenirea diabetului de tip 2, cu beneficii suplimentare care se extind la complicațiile sale cardiovasculare.

Griffin și colab. [26] aprofundează asocierea dintre metformină și riscul bolilor cardiovasculare. Acești autori au efectuat o meta-analiză a studiilor randomizate care raportează rezultatele cardiovasculare în care efectul metforminei a fost „izolat” prin comparație cu dieta, stilul de viață sau placebo. A fost analizat riscul mortalității cauzate de toate cauzele, decesului cardiovascular, infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral și bolii vasculare periferice și toate rezultatele, cu excepția accidentului vascular cerebral, au favorizat metformina; descoperirile au sugerat că metformina reduce riscul mortalității prin toate cauzele cu până la 16%, dar că poate crește și riscul de accident vascular cerebral cu până la 48%. Cu toate acestea, autorii subliniază că ar trebui recunoscute mai multe limitări importante (incluzând prejudecățile studiului și dimensiunea redusă a eșantionului) atunci când se interpretează aceste constatări și că au fost necesare studii randomizate bine concepute ale terapiei cu metformină pentru a permite compararea cu medicamente mai noi pentru scăderea glucozei (de exemplu, empagliflozin și liraglutidă), pentru care sunt disponibile date riguroase despre obiectivul cardiovascular.

Pentru unele afecțiuni, metformina reprezintă o abordare terapeutică relativ nouă. În recenzia lor, Sam și Ehrmann [27] discută despre utilizarea metforminei pentru SOP. În plus față de manifestările sale reproductive, SOP are și consecințe metabolice, inclusiv rezistența la insulină, toleranța la glucoză afectată și diabetul de tip 2. Metformina sa dovedit pentru prima dată că ameliorează hiperandrogenismul la femeile cu SOP în anii 1990 și, deși mecanismul precis de acțiune nu este pe deplin înțeles, utilizarea sa în SOP este frecventă. Sam și Ehrmann folosesc un mic grup de dovezi disponibile pentru a evidenția modul în care metformina acționează asupra țesuturilor relevante pentru PCOS pentru a reduce producția de glucoză hepatică, pentru a crește absorbția glucozei musculare și pentru a regla producția de androgeni de către ovar. Aceste efecte induse de metformină previn în principal consecințele metabolice ale bolii, având în același timp efecte limitate asupra complicațiilor reproductive. Cu toate acestea, pentru a stabili adevăratul potențial al metforminei în SOP, autorii exprimă necesitatea unor studii prospective mari bine concepute.

Studiile au arătat, de asemenea, că metformina poate reduce riscul de diabet la cei cu vârsta de 60 de ani sau peste și, de asemenea, că rezultatele îmbătrânirii, cum ar fi fragilitatea și afectarea funcției fizice și cognitive, sunt îmbunătățite odată cu utilizarea acesteia. În analiza lor, Valencia și colab. [29] prezintă mecanismele potențiale prin care metformina interferează cu procesul de îmbătrânire, independent de reglarea glicemiei. De exemplu, se crede că efectele metforminei asupra inflamației și speciilor de oxigen reactiv reduc deteriorarea ADN-ului, în timp ce efectele sale asupra ceramidelor (care contribuie la reducerea numărului de mioblasti la vârstnici) pot contribui, de asemenea, la îmbunătățirea sănătății și funcției țesuturilor. Mai mult, rolurile cardio- și neuroprotectoare ale metforminei și impactul metforminei asupra sănătății psihologice și a funcției cognitive pot, de asemenea, să promoveze îmbătrânirea sănătoasă și să crească durata de viață. Valencia et al concluzionează prin prezentarea mai multor studii clinice viitoare privind metformina în timpul îmbătrânirii, care oferă o oportunitate interesantă de a descoperi adevăratul potențial al metforminei în populația în vârstă, cu sau fără diabet.

În recenzia sa, Michael Pollak [30] discută, de asemenea, efectele neglicemice ale metforminei. El sugerează că funcția metforminei poate fi explicată parțial prin efectul acesteia asupra microbiotei umane (de exemplu, scăderea Intestinibacter niveluri, crescute Caenorhabditis elegans durata de viață) și metabolomul intestinal (de exemplu, sinteza crescută a butiratului), deși mecanismele precise pentru aceste modificări trebuie încă determinate. De exemplu, profilurile specifice microbiotei sunt asociate cu intoleranța la glucoză, în timp ce metaboliții derivați din intestin pot modifica rezistența la insulină și controlul glicemic. Alternativ, metformina poate modifica mecanismele gastroenterice care influențează metabolismul sistemic al carbohidraților, de exemplu, prin schimbarea fiziologiei acidului biliar, a nivelurilor GLP-1 și a semnalizării AMPK duodenale. Metformina are, de asemenea, efecte imunomodulatoare prin impactul său asupra metabolismului energetic din celulele imune, care pot modifica funcția imunitară. Se crede că acest lucru duce la activități antitumorale sau la reducerea inflamației. Aceste efecte ale metforminei pot fi relevante în alte condiții decât diabetul, inclusiv cancerul.

În conformitate cu acest lucru, dovezile asocierii dintre metformină și incidența redusă a cancerului și mortalitatea au fost furnizate de studii epidemiologice. În această serie de recenzii, Heckman-Stoddard și colab. [31] discută despre utilizarea potențială a metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului. Două căi principale sunt propuse pentru a contribui la activitatea anti-neoplazică a metforminei: (1) o cale indirectă prin reducerea insulinei, care poate încetini proliferarea tumorii la indivizii cu hiperinsulinemie; și (2) reducerea consumului de energie în celulele preneoplazice și neoplazice prin acțiune directă asupra complexului respirator I al lanțului de transport al electronilor. Heckman-Stoddard și colegii ei continuă să discute concluziile din studiile clinice ale metforminei în cancer. Ei demonstrează că, în funcție de tipul de cancer investigat, metformina are un impact variabil asupra biomarkerilor legați de cancer, prezentând rezultate promițătoare cu unele tipuri de cancer, dar având efecte minime asupra altora. Există multe studii în curs de desfășurare în acest domeniu de cercetare și așteptăm cu răbdare concluziile din studiile de fază III care vor oferi dovezi importante pentru sau împotriva unui rol anti-neoplazic al metforminei.

Indiferent de starea pe care o folosește pentru a trata, răspunsul la terapia cu metformină variază de la o persoană la alta. În recenzia sa, Jose Florez [32] discută de ce apare heterogenitatea răspunsului și cum o putem prezice. Procedând astfel, speranța este că poate fi posibilă o abordare personalizată a terapiei cu metformină. Cu toate acestea, lipsa noastră de cunoaștere a țintei moleculare precise a metforminei și a mecanismului de acțiune îngreunează stratificarea pacientului. Cu toate acestea, Florez oferă o soluție potențială: abordarea genetică. Studiile genetice candidate au arătat că mutațiile genei care codifică transportorul organic de cationi 1 (OCT1) au cel mai mare impact asupra răspunsului la metformină, comparativ cu alte proteine ​​transportoare de metformină. Rezultatele studiilor de asociere la nivel de genom indică un rol pentru mutațiile din ATM și SLC2A2 (acesta din urmă codificând GLUT2) în răspunsul glicemic la metformină. Cu toate acestea, o abordare personalizată a terapiei cu metformină nu este încă pe cărți, cu nevoie de mult mai multe dovezi din studiile genetice înainte ca această speranță să devină realitate.

În rezumat, această serie de revizuiri demonstrează modul în care un medicament care ar fi putut fi ușor pierdut și uitat după un început turbulent, a ajuns nu numai să joace un rol de lider în tratamentul diabetului de tip 2, dar prezintă și o promisiune pentru tratamentul diabetului de tip 1, diabet în sarcină, SOP, îmbătrânire și cancer. Cu toate acestea, o temă obișnuită în toată această serie este că lipsesc dovezi solide privind utilizarea metforminei în multe dintre aceste condiții, amenințând șansa ca acest medicament să rămână pe primul loc, în timp ce alte terapii mai noi de scădere a glucozei sunt introduse rapid pe piață. Cu toate acestea, în prezent, metformina rămâne unul dintre „cele mai eficiente, sigure și rentabile medicamente pentru condiții prioritare” [3] și există șanse mari ca peste 60 de ani să existe dovezi solide care să susțină utilizarea acesteia în boli. în afară de diabet.

Sper că veți fi de acord că autorii noștri s-au ridicat la provocarea pe care i-am prezentat-o ​​și că veți găsi această serie informativă, stimulantă și provocatoare de gândire atât din perspectiva clinică, cât și din cea științifică.