Abordarea limfocitozei

pentru

Ce trebuie să știe fiecare medic despre limfocitoză:

Limfocitele sunt celule albe din sânge care servesc în primul rând ca sistem imunitar adaptiv al organismului și oferă imunitate umorală sau mediată celular împotriva unei varietăți de agenți patogeni bacterieni, virali sau alți. Acestea sunt compuse în principal din celule T, B și natural killer (NK), iar corpul menține în mod obișnuit numărul absolut de limfocite (ALC) într-un interval de mai puțin de 4.000 de limfocite pe uL. Creșterea numărului de limfocite peste acest nivel se datorează cel mai frecvent unei limfocitoze reactive, răspunsului normal al organismului la o infecție acută sau o afecțiune inflamatorie.

Mecanismele care conduc la un număr crescut de limfocite circulante includ creșterea producției de limfocite, eliberarea limfocitelor deja formate în sânge sau scăderea eliminării limfocitelor din sânge. O etiologie mai puțin frecventă a numărului crescut de limfocite este limfocitoza malignă, în care numărul limfocitelor devine crescut fie din cauza unei tulburări limfoproliferative acute, fie cronice.

Este puțin probabil ca un număr crescut de limfocite să provoace rău. Prin urmare, este esențial să vă luați timp pentru a identifica cauza principală, deoarece tratamentul va diferi substanțial între cauzele reactive și cele maligne. De exemplu, limfocitoza reactivă datorată unei infecții virale, cum ar fi în mononucleoza infecțioasă, nu necesită alt tratament specific decât îngrijirea de susținere. În schimb, leucemia limfoblastică acută (LLA) poate prezenta un număr crescut de limfoblaste, care poate fi ușor confundat cu o limfocitoză. Recunoașterea numărului crescut de celule albe din sânge care se datorează LLA este importantă, deoarece această boală necesită tratament rapid cu chimioterapie intensivă.

Alte cauze ale limfocitozei maligne, cum ar fi leucemia limfocitară cronică (CLL), prezintă o gamă largă de comportament clinic și pot necesita sau nu tratament adecvat în funcție de o varietate de factori clinici și de laborator. De cele mai multe ori, însă, tulburările limfoproliferative cronice nu necesită terapie urgentă.

Ce caracteristici ale prezentării mă vor îndruma spre posibile cauze și următorii pași de tratament:

Chiar și cu un număr crescut de limfocite, este neobișnuit ca pacienții să dezvolte leucostază sau alte semne și simptome direct atribuibile limfocitozei. Cu toate acestea, semnele și simptomele care rezultă din afecțiunea responsabilă pentru numărul crescut de limfocite pot fi indicii importante pentru a ajuta la identificarea etiologiei subiacente. De exemplu, un pacient tânăr cu limfocitoză în caz de febră, faringită, oboseală și splenomegalie ar crește îngrijorarea pentru mononucleoza infecțioasă. În schimb, un pacient mai în vârstă cu limfocitoză în limfadenopatie, anemie și trombocitopenie ar cauza suspiciune pentru LLC.

Cursul de timp al limfocitozei poate fi un factor cheie discriminatoriu între diferite etiologii. În general, limfocitoza datorată unei etiologii infecțioase, cum ar fi mononucleoza, va crește rapid și va atinge vârful în a doua sau a treia săptămână de boală. Deși poate persista până la 2 luni, limfocitoza reactivă este în general auto-limitată. Limfocitoza malignă se poate dezvolta acut sau mai treptat și, deși poate crește și scădea, nu tinde să se rezolve fără un tratament specific. Rata de modificare a numărului de limfocite poate influența deciziile de tratament. De exemplu, un timp de dublare a limfocitelor mai mic de 6 luni este un aspect important pentru a decide când trebuie inițiat tratamentul LLC.

Morfologia limfocitelor, evaluată pe frotiul de sânge periferic, poate fi, de asemenea, un indiciu important cu privire la posibila cauză a limfocitozei. De exemplu, limfocitele atipice cu citoplasmă generoasă și nuclei excentrici sunt adesea observate în mononucleoză infecțioasă. Limfocite mici, cu apariție matură, cu citoplasmă rară, însoțite de limfocite deteriorate („celule murdare”) sunt observate în LLC. Un număr crescut de celule albe din sânge datorate LLA poate prezenta heterogenitate în mărimea celulelor maligne, celulele mai mici fiind ușor confundate cu limfocitele. Prezența limfoblastelor mari cu nucleoli proeminenți și citoplasmă albastră pal sugerează ALL și nu limfocitoza adevărată.

Ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la realizarea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Trebuie comandată o hemoleucogramă completă cu diferențial manual pentru a cuantifica cu precizie numărul total de celule albe din sânge (globul alb) și numărul absolut de limfocite (ALC). ALC se calculează înmulțind WBC total cu procentul de limfocite și împărțind la 100 (ALC = WBC [celule/uL] x [% limfocite/100]). La pacienții la care se suspectează o limfocitoză reactivă, trebuie efectuată o analiză infecțioasă aprofundată. Aceasta poate include testul anticorpului heterofil (sau monospot), testarea anticorpului fluorescent direct viral pentru gripă, RSV (virusul sincițial respirator) și alți viruși comuni, testarea HIV și culturile de sânge și gât.

La pacienții imunocompromiși, sângele periferic poate fi trimis pentru teste virale de PCR (reacție în lanț a polimerazei) pentru a exclude EBV (virusul Epstein-Barr), CMV (citomegalovirus), HSV (virusul herpes simplex), HHV (herpesvirusul uman) -8 și adenovirus. Dacă acest lucru este negativ sau dacă se suspectează o etiologie malignă, trebuie efectuată citometrie a fluxului sanguin periferic pentru a exclude o tulburare limfoproliferativă. În general, citometria în flux este definitivă pentru detectarea blastelor sau tulburărilor celulelor B, deși trebuie remarcat faptul că tulburările celulelor T pot fi uneori dificil de caracterizat prin citometrie în flux. Dacă diagnosticul rămâne în discuție, determinarea clonalității limfocitelor poate fi utilă. De exemplu, identificarea rearanjării clonale a genelor imunoglobulinei, așa cum se observă în leucemiile/limfoamele cu celule B, sau rearanjarea clonală a receptorilor de celule T în leucemia/limfoamele cu celule T poate ajuta la consolidarea diagnosticului.

Lanțurile ușoare fără ser, dacă sunt ridicate și înclinate spre kappa sau lambda, pot oferi, de asemenea, dovezi pentru clonalitatea limfocitelor. În plus, citogenetica FISH (hibridizare in situ fluorescentă) poate fi efectuată pe sângele periferic pentru a evalua markerii tipici unei tulburări limfoproliferative. De exemplu, un caz cu rezultate de citometrie în flux care sunt atipice, dar în concordanță cu CLL poate prezenta partea 13q14, care ar sprijini în continuare diagnosticul CLL. Dacă studiile de mai sus rămân neconcludente, poate fi indicat un aspirat de măduvă osoasă și o biopsie de bază pentru a exclude mai definitiv o etiologie malignă a limfocitozei.

Ce condiții pot sta la baza limfocitozei:

Limfocitoză reactivă

- Mononucleoză infecțioasă (cel mai frecvent datorată EBV, mai puțin frecvent CMV, infecției primare cu HIV-1, adenovirus sau HHV-6).

- Limfocitoza infecțioasă (de obicei la copii, poate fi extremă, cu număr de globule oculare ocazional mai mari de 100.000, despre care se crede că se datorează enterovirusurilor, asociate și cu eozinofilie ușoară).

- Alte boli virale (rujeolă, oreion, rubeolă, hepatită, gripă, varicelă, HTLV-1 [Virus limfotropic cu celule T umane]).

- Infecție bacteriană (bine descrisă cu Bordetella pertussis, Bartonella henselae [„boala zgârieturilor pisicii”], tuberculoză).

- Boli parazitare (babezioza cauzează de obicei limfocite atipice cu număr normal de globule hepatice, toxoplasmoza poate provoca limfocite atipice cu număr crescut de limfocite).

- Limfocitoză indusă de stres (observată în traume, unde poate conferi un prognostic slab, observată și după convulsii, urgențe cardiace, criză de seceră).

- Limfocitoză policlonală persistentă cu celule B (în general, femei fumătoare de vârstă mijlocie, asociate cu HLA-DR7).

- Reacții de hipersensibilitate (de exemplu, legate de medicamente, cum ar fi fenitoina, boala serică).

- Limfocitoză cronică a celulelor NK (poate fi asociată cu anemie și neutropenie).

- Post-splenectomie (morfologia tinde să fie limfocite granulare mari, de obicei persistă ani de zile).

- Diverse (boală inflamatorie intestinală, vasculită, tirotoxicoză, boala Addison).

Limfocitoză malignă

Leucemie limfocitară cronică (LLC)

- Cea mai frecventă leucemie la adulții din țările occidentale, numărul absolut de celule B trebuie să fie mai mare de 5.000 per uL și are de obicei un fenotip care este pozitiv pentru CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) și fie kappa, fie lambda (dim ).

Leucemie prolimfocitară (PLL)

- Poate fi derivat din celule B sau T. B-PLL poate evolua din CLL sau prezent de novo. T-PLL are un prognostic deosebit de slab.

Limfocitoza monoclonală cu celule B (MBL)

- O afecțiune premalignă cu un fenotip identic cu CLL și anomalii cromozomiale similare, dar mai puțin de 5.000 de celule B per uL. Aproximativ 1% dintre pacienți pe an dezvoltă progresia către LLC care necesită tratament.

Boala limfoproliferativă a limfocitelor granulare mari (LGL)

- Comportament clinic variat, de obicei indolent, dar poate dezvolta alte citopenii și simptome sistemice.

- Sindromul Sezary, limfocite de obicei cu nuclei „cerebriform”.

Leucemie cu celule păroase

- Proiecții caracteristice părului, pozitive pentru CD25, CD11c, CD103.

Limfom non-Hodgkin (NHL) cu afectare a măduvei

- Faza leucemică observată mai frecvent în foliculul, celulele mantalei, zona marginală și limfomul Burkitt, dar poate apărea cu aproape orice subtip NHL.

Când trebuie să obțineți teste mai agresive:

Orice pacient care prezintă limfocitoză ar trebui să aibă un proces agresiv pentru a exclude o etiologie malignă. Pacienții care ar trebui să genereze o îngrijorare specială includ cei cu un număr crescut de limfocite (de exemplu, peste 20.000 per uL), cei cu limfocite cu apariție malignă și/sau limfocitoză persistentă mai mare de 3 săptămâni.

Dacă prelucrarea inițială nu este revelatoare pentru o cauză reactivă sau dacă este suspectată o etiologie malignă, ar trebui urmate următoarele teste suplimentare:

Citometrie de flux sanguin periferic

Citogenetica sângelui periferic

- Cu FISH interfazic pentru anomalii citogenetice comune, incluzând del 17p, del 11q, del 13q14 și trisomia 12 observate în CLL și t [11; 14] observate în NHL cu celule de manta).

Studii de rearanjare a genei imunoglobulinei sau receptorilor celulelor T

Biopsia măduvei osoase și aspirarea

Biopsia ganglionară poate fi indicată și în anumite cazuri

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile?

Imagistica este rareori necesară în evaluarea și gestionarea limfocitozei. Excepții includ pacienții a căror limfocitoză este considerată a fi cel mai probabil din cauza limfomului non-Hodgkin, pacienții cu limfadenopatie palpabilă, pacienții cu LLC și anomalii citogenetice nefavorabile, cum ar fi partea 17p sau partea 11q, care pot avea limfadenopatie voluminoasă intra-abdominală care nu este apreciată la examenul fizic., și pacienții cu suspiciune de T-ALL, pentru a exclude prezența unei mase mediastinale.

Ce terapii ar trebui să inițiați imediat și în ce circumstanțe - chiar dacă cauza principală nu este identificată?

Este neobișnuit să fie necesară terapie imediată și ar trebui să se ia timp pentru a stabili un diagnostic definitiv înainte de inițierea tratamentului. O excepție este la pacienții cu limfoame agresive cu boală circulantă, cum ar fi limfomul Burkitt, care pot suferi sindromul de liză tumorală spontană. La pacienții cu aceste tulburări metabolice, gestionarea agresivă a electroliților, administrarea timpurie a fluidelor intravenoase, alopurinol și, atunci când este necesar, rasburicază, sunt toate intervenții importante pentru stabilizarea pacientului în timp ce sunt lucrați.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

Ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

Prognosticul pacienților cu limfocitoză depinde de etiologia afecțiunii, iar discuțiile despre prognostic cu pacientul și familia ar trebui amânate până la stabilirea unui diagnostic definitiv.

„Ce se întâmplă dacă”.

Dacă se găsește o cauză identificabilă a limfocitozei reactive, cum ar fi mononucleoza infecțioasă, este adecvată îngrijirea de susținere cu observarea. Cu toate acestea, în cazul în care limfocitoza persistă pe termen lung (de exemplu, mai mare de 2 luni), trebuie efectuată o reevaluare, cu un prag scăzut pentru efectuarea de studii care să excludă o limfocitoză malignă subiacentă.

Dacă se constată că limfocitoza este intermitentă, aceasta nu trebuie ignorată și poate fi necesară o evaluare suplimentară. De exemplu, pacienții cu LLC în stadiu incipient sau cu LNH indolent pot avea creșteri limită ale numărului de limfocite care crește și scad și, deși acești pacienți nu pot necesita tratament imediat, monitorizarea și evaluarea diagnosticului definitiv trebuie efectuate.

Fiziopatologie

Fiziopatologia limfoctozei variază foarte mult și depinde de etiologia subiacentă care conduce starea, așa cum este descris mai detaliat în subiectele care acoperă aceste stări. Atât în ​​limfocitoza reactivă cât și în cea malignă, mecanismele care conduc la un număr crescut de limfocite circulante pot include producția crescută de limfocite, eliberarea limfocitelor deja formate în sânge sau scăderea clearance-ului limfocitelor de către sistemul reticulo-endotelial.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez limfocitoza

Ce alte studii de laborator pot fi comandate?

Care sunt dovezile?

Deardon, C. „Leucemiile prolimfocitare ale celulelor B și T: abordări ale anticorpilor”. Programul Hematologie Am Soc Hematol Educ. 2012. pp. 645-51. (Prezentare generală a PLL cu accent pe terapiile cu anticorpi monoclonali.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. „Leucemie limfoblastică acută la adulți”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Revizuirea clasificărilor patologice și moleculare actuale ale LLA și discuții ample despre abordările de tratament folosind chimioterapie și agenți vizați.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. "Mononucleoza infectioasa". N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Ghid practic pentru evaluarea și gestionarea mononucleozei infecțioase.)

Macintyre, EA, Linch, DC. „Limfocitoză: este leucemie și când trebuie tratată”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. „Studii ale markerului de suprafață al limfocitelor în diagnosticul de limfocitoză inexplicabilă”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Raport privind utilizarea imunofenotipării pentru a distinge limfocitoza reactivă de limfocitoza malignă.)

Strati, P, Shanafelt, TD. „Limfocitoza monoclonală cu celule B și leucemie limfocitară cronică în stadiu incipient: diagnostic, istoric natural și stratificare a riscului”. Sânge. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Prezentare generală a biologiei și managementului clinic al MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. „Limfocitul“ atipic ”circulant. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Caracterizarea patologică clasică a limfocitelor atipice.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. „Leucocitoza indusă de catecolamină: observații timpurii, cercetări actuale și direcții viitoare”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Caracterizarea limfocitozei indusă de stresul acut.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. „Leucemie limfocitară cronică”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Prezentare utilă a biologiei și tratamentului CLL.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. „Leucemia cu celule T mature: aspecte moleculare și clinice”. Rapoarte curente asupra malignității hematologice. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Descrierea amănunțită a biologiei LGL și a tulburărilor conexe.)

Niciun sponsor sau agent de publicitate nu a participat, nu a aprobat sau a plătit pentru conținutul furnizat de Decizia de asistență în Medicine LLC. Conținutul licențiat este proprietatea DSM și este protejat de drepturile de autor.