Abstract

Bărbații diabetici de tip 2 cu niveluri scăzute de testosteron s-au dovedit a avea o prevalență ridicată a simptomelor sugestive de hipogonadism, cum ar fi fatigabilitatea și disfuncția erectilă (2). În toate studiile de mai sus, concentrațiile totale de testosteron și testosteron liber au fost invers legate de indicele de masă corporală (IMC) și vârstă. Cu toate acestea, prezența unei concentrații scăzute de testosteron nu a fost în întregime dependentă de obezitate, deoarece 25% dintre pacienții non-obezi (31% dintre cei slabi și 21% dintre cei supraponderali) au avut, de asemenea, HH (1). HH este relativ rar în diabetul de tip 1 și, prin urmare, nu este o funcție a diabetului sau a hiperglicemiei în sine (9). Astfel, având în vedere relația inversă dintre IMC și concentrațiile de testosteron atât în ​​diabetul de tip 1, cât și în cel de tip 2, HH este probabil legată de rezistența la insulină (1, 4, 9). Studiile anterioare au arătat că hipogonadismul este asociat cu adipozitatea abdominală superioară, rezistența la insulină și sindromul metabolic (10, 11). Tratamentul rezistenței sistemice la insulină prin rosiglitazonă duce la o creștere modestă a concentrațiilor de testosteron la bărbații cu diabet de tip 2 (12), fără restabilirea concentrațiilor de testosteron la normal.

hipogonadism

Un studiu recent a investigat prevalența concentrațiilor scăzute de testosteron la un număr mare de bărbați obezi și diabetici (vârsta medie, 60 ani; interval, 45-96 ani) (13); 44% dintre diabetici și 33% dintre bărbații nediabetici cu vârsta potrivită au avut concentrații subnormale de testosteron liber, respectiv. Patruzeci la sută dintre bărbații obezi și 50% dintre bărbații diabetici obezi au avut concentrații subnormale de testosteron liber. Astfel, obezitatea este asociată cu o prevalență ridicată a hipogonadismului, iar prezența diabetului se adaugă acestui risc.

Posibile mecanisme fiziopatologice care stau la baza HH în diabetul de tip 2

Rolul estradiolului

Rolul rezistenței la insulină

Ștergerea selectivă a receptorului de insulină de la neuroni la șoareci duce la o reducere a concentrațiilor de LH cu 60-90% și concentrații scăzute de testosteron (16). Aceste animale au răspuns la provocarea GnRH prin eliberarea normală sau supranormală de LH. În plus, aceste animale aveau tubuli seminiferi atrofici cu spermatogeneză marcat afectată sau absentă. În plus, se știe că incubația neuronilor hipotalamici cu insulină are ca rezultat facilitarea secreției de GnRH (17, 18). Astfel, acțiunea insulinei și răspunsul la insulină în creier sunt necesare pentru menținerea integrității funcționale a axei hipotalamo-hipofizară-gonadică.

Rolul mediatorilor inflamatori

S-a demonstrat că TNF-α și IL-1β suprimă secreția hipotalamică de GnRH și LH la animale experimentale și in vitro (19, 20). Prin urmare, este relevant faptul că concentrațiile de proteine ​​C reactive (CRP) sunt semnificativ crescute la bărbații diabetici hipogonadali de tip 2 comparativ cu bărbații cu diabet zaharat de tip 2 și testosteron normal (6,5 vs. 3,2 mg/litru) (21). Aceste date au fost confirmate de un alt studiu din Australia, în care concentrația mediană de CRP la pacienții diabetici de tip 2 cu testosteron total scăzut a fost de 7,7 mg/litru comparativ cu 4,5 mg/litru la bărbații cu testosteron normal (4). Concentrațiile de testosteron liber au fost invers legate de concentrațiile CRP (r = -0,27; P = 0,02). Prin urmare, este posibil ca mediatorii inflamatori să contribuie la suprimarea axei hipotalamo-hipofizare și a sindromului HH în diabetul de tip 2. Prezența inflamației poate contribui, de asemenea, la rezistența la insulină, deoarece mai mulți mediatori asociați inflamației, cum ar fi supresorul citokinelor de semnalizare-3, IκB kinaza β și c-Jun N-terminal kinaza-1 interferează cu transducția semnalului insulinei (22, 23) și contribuie la rezistența la insulină. Este cunoscut și faptul că acești mediatori cresc în obezitate (24).

Pe scurt, este probabil că există mai multe mecanisme cauzale legate între ele care stau la baza HH la bărbații cu diabet de tip 2. De asemenea, trebuie remarcat faptul că secreția de testosteron indusă de gonadotropină corionică umană de către celulele Leydig este invers legată de sensibilitatea la insulină (măsurată prin clemă euglicemică hiperinsulinemică) în rândul bărbaților cu grade diferite de toleranță la glucoză (25). Astfel, leziunea care duce la hipogonadism la obezitate și la diabetul de tip 2 poate apărea la mai multe niveluri ale axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Cu toate acestea, absența unei creșteri a concentrațiilor de gonadotropină indică faptul că defectul primar al diabetului de tip 2 și al obezității se află la nivelul hipotalamo-hipofizar.

Ce vine mai întâi: hipogonadismul sau diabetul de tip 2?

Deoarece chiar și bărbații tineri cu diabet de tip 2 și pacienții cu diabet de tip 2 recent descoperit au o prevalență ridicată a HH și obezitatea este asociată cu HH, este posibil ca HH să preceadă diabetul. Mai multe studii epidemiologice au arătat că testosteronul scăzut la momentul inițial dublează aproximativ șansele de dezvoltare a diabetului de tip 2 (26-28). Cu toate acestea, datele sunt mai consistente cu testosteronul total decât cu testosteronul liber (29). Este posibil ca concentrații mici de SHBG să medieze o porțiune a acestei asociații. Polimorfismele SHBG care conduc la concentrații mai mici de SHBG sunt puternic predictive pentru dezvoltarea diabetului de tip 2, în timp ce cele care conduc la concentrații mai mari de SHBG sunt protectoare (30, 31).

Contează hipogonadismul? Consecințele posibile ale hipogonadismului în diabetul de tip 2

Este bine acceptat faptul că concentrațiile scăzute de testosteron sunt asociate cu simptome precum oboseala, lipsa libidoului și disfuncția erectilă. Studii recente au descris efectele fiziopatologice ale concentrațiilor subnormale de testosteron dincolo de cele legate de sănătatea sexuală, după cum se discută mai jos.

Simptomele disfuncției sexuale

Studiile transversale au constatat o prevalență ridicată a libidoului scăzut (64%), a disfuncției erectile (74%) și a oboselii (63%) la bărbații hipogonadici cu diabet de tip 2 (2). Cu toate acestea, prezența acestor simptome a fost în mod similar ridicată și la bărbații eugonadali cu diabet de tip 2 (48, 65 și, respectiv, 57%). Se știe că tratamentul disfuncției erectile cu inhibitori ai fosfodiesterazei-5, cum ar fi sildenafilul, la bărbații cu diabet zaharat de tip 2, nu este la fel de eficient ca și la subiecții nondiabetici (32).

Boala cardiovasculara

Hematocrit

Bărbații diabetici hipogonadali de tip 2 au un hematocrit mai scăzut decât cei cu concentrații normale de testosteron (21). Prevalența anemiei normocritice normocromice la astfel de pacienți este de 38%, comparativ cu 3% la cei cu concentrații normale de testosteron. Un studiu amplu (464 de bărbați) a găsit, de asemenea, o corelație directă între concentrațiile de testosteron liber și hemoglobină la bărbații cu diabet de tip 2 și insuficiență renală (46). Testosteronul reglează eritropoieza (47). Cu toate acestea, nu s-a stabilit încă dacă asocierea anemiei cu hipogonadismul la bărbații cu diabet de tip 2 este cauzală sau este secundară altor factori de confuzie, cum ar fi inflamația. La acești bărbați, hemoglobina este legată pozitiv de testosteron, dar negativ de concentrațiile CRP (21).

Densitatea oaselor

Antigen specific prostatei (PSA)

Bărbații diabetici de tip 2 au concentrații de PSA cu 20% mai mici decât bărbații nondiabetici (55). Concentrațiile de PSA sunt mai mici la hipogonadele decât la bărbații diabetici de tip 2 eugonadali (0,89 față de 1,1 ng/ml) (56). Este interesant faptul că incidența carcinomului de prostată este mai mică la bărbații cu diabet. Acest lucru este în contrast cu incidența crescută a cancerului la diabetici în diferite organe, inclusiv în colon, rinichi, sân, endometru și pancreas (57). Incidența scăzută a cancerului de prostată la diabetici poate primi o contribuție din cauza prevalenței ridicate a HH și a concentrațiilor scăzute de testosteron. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu susțin un rol cauzal al testosteronului în cancerul de prostată la populațiile nediabetice (58).

Ar trebui să se măsoare testosteronul la fiecare pacient cu diabet de tip 2?

Deoarece frecvența concentrațiilor subnormale de testosteron liber în diabetul de tip 2 este de cel puțin 25%, credem că concentrația de testosteron liber trebuie măsurată la fiecare pacient cu diabet de tip 2. Acest lucru este în concordanță cu orientările Societății endocrine. Prevalența hipotiroidismului este cuprinsă între 5 și 8% la această populație și, totuși, le examinăm pe fiecare pentru această afecțiune. La fiecare pacient cu un nivel scăzut de testosteron trebuie administrat un chestionar privind deficiența de androgen la bărbați în vârstă (ADAM), astfel încât să se poată stabili prezența hipogonadismului clinic. Se poate argumenta că, în cazul în care cazul înlocuirii testosteronului la pacienții cu HH nu este dovedit, așa cum am discutat mai jos, există un caz pentru măsurarea concentrațiilor sale la fiecare pacient cu diabet de tip 2? Credem că există, deoarece, la fel ca hipotiroidismul, pacienții pot aluneca treptat în această stare clinică fără simptome evidente care ar putea fi dezvăluite prin interogare directă. Bărbații „asimptomatici” își pot da seama că au fost simptomatici numai după un test cu testosteron. Astfel de pacienți pot beneficia potențial de terapia de substituție cu testosteron, după cum este discutat mai jos.

Ar trebui ca bărbații cu diabet de tip 2 și cu testosteron scăzut să fie înlocuiți cu testosteron? Probleme care trebuie luate în considerare având în vedere datele de mai sus

Societatea endocrină recomandă ca bărbații cu testosteron scăzut și simptome de deficit de androgen să fie luați în considerare pentru terapia cu testosteron (6). Liniile directoare nu recomandă tratamentul bărbaților asimptomatici cu testosteron scăzut. Institutul de Medicină recomandă ca mai multe studii pe termen scurt pe populații selectate să investigheze beneficiile și riscurile terapiei cu testosteron. Studiile la bărbații cu diabet de tip 2 și obezitate sunt importante în acest sens, deoarece ambele sunt asociate în mod obișnuit cu hipogonadismul. Câteva studii privind înlocuirea testosteronului la bărbații diabetici de tip 2 cu testosteron scăzut au apărut și sunt descrise mai jos.

Rezistenta la insulina

Controlul glicemic

Simptome și disfuncții sexuale

În studiul TIMES2, s-a înregistrat o îmbunătățire a scorului indicelui internațional al funcției erectile în grupul de înlocuire a testosteronului, în principal datorită creșterii dorinței sexuale, dar alte simptome nu s-au schimbat. Studiul mai mic al testosteronului im ​​de Kapoor și colab. (59) la bărbații hipogonadici cu diabet de tip 2 au prezentat o îmbunătățire a simptomelor, măsurată prin chestionarul ADAM. Deși nu există studii specifice care să evalueze efectul înlocuirii testosteronului asupra eficacității inhibitorilor fosfodiesterazei IV precum sidenafilul, studiile efectuate pe nondiabetici hipogonadali arată acest beneficiu (63).

Compoziția corpului și adipozitatea abdominală

Heufelder și colab. (60) au arătat o scădere a circumferinței taliei de 14 cm la bărbații cu diabet de tip 2 debut nou tratați timp de 1 an cu testosteron transdermic, dietă și exerciții fizice. Grupul de control căruia i s-a prescris doar dieta și exercițiile fizice a pierdut 5 cm. Kapoor și colab. (59) au arătat o scădere cu 1,63 cm a circumferinței taliei după tratamentul cu testosteron im. În studiul TIMES2, a existat o scădere mică, dar semnificativă statistic, a circumferinței taliei (0,8 cm) la bărbații diabetici de tip 2 tratați cu testosteron. În mod semnificativ, IMC nu sa modificat în niciunul dintre studii, în ciuda scăderii circumferinței abdominale.

Rezultate cardiovasculare

Un studiu a arătat o scădere de 15 mg/dl a colesterolului total, dar nu a existat nicio modificare a colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută, a colesterolului lipoproteic cu densitate mare sau a trigliceridelor după terapia cu testosteron timp de 3 luni (59). În studiul TIMES2, bărbații cu sindrom metabolic au avut o scădere cu 15% a lipoproteinelor (a) și o scădere cu 7% a concentrațiilor totale și lipoproteine ​​cu densitate mică. Bărbații cu diabet de tip 2 au avut tendințe similare, dar rezultatele nu au fost semnificative. Cu toate acestea, a existat o scădere cu 6% a concentrațiilor de lipoproteine ​​cu densitate ridicată atât în ​​sindromul metabolic, cât și în grupurile de diabet de tip 2 (61). Nu s-au observat modificări ale tensiunii arteriale după tratamentul cu testosteron (59, 61).

Heufelder și colab. a arătat o scădere a concentrațiilor CRP (-0,5 mg/dl) și o creștere a adiponectinei (0,9 μg/ml) după terapia cu testosteron (60). Cu toate acestea, concentrațiile de CRP, IL-6, rezistină și TNF-α nu s-au modificat după înlocuirea testosteronului timp de 3 luni într-un studiu realizat de Kapoor și colab. (71). De asemenea, a existat o scădere a adiponectinei după terapia cu testosteron. Motivele discrepanțelor dintre studii nu sunt clare, dar ar putea fi legate de diferențele în proiectarea studiului, calea de administrare a testosteronului și durata terapiei.

Probleme de siguranta

Studiul TIMES2 (61) nu a arătat o creștere a valorilor PSA ajustate în funcție de vârstă. Concentrațiile de PSA au depășit limitele normale la patru subiecți la 12 luni (trei în grupul de tratament cu testosteron și unul în placebo). Concentrațiile medii de PSA nu s-au modificat după 1 an de terapie în studiul realizat de Heufelder și colab. (60) fie. În acest context, este important ca înlocuirea testosteronului la pacienții hipogonadali în general să nu conducă la un risc crescut de carcinom de prostată, deși studiile au fost prea limitate ca durată și număr de pacienți (64).

Concluzii

HH se găsește la 25% dintre bărbații cu diabet de tip 2. 4% în plus au hipogonadism hipergonadotrop. Concentrațiile scăzute de testosteron la bărbații cu diabet zaharat de tip 2 sunt asociate cu o prevalență crescută a simptomelor de hipogonadism, obezitate, concentrații foarte mari de CRP, anemie ușoară și scăderea DMO. În plus, acești bărbați au un risc crescut (de două până la trei ori) de evenimente cardiovasculare și deces în două studii mici. Studiile pe termen scurt ale terapiei cu testosteron au demonstrat o creștere a libidoului. În plus, există o creștere a sensibilității la insulină. Unele studii, dar nu toate, au arătat o îmbunătățire a glicemiei, a compoziției corpului și a factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi concentrațiile de colesterol și CRP. Sunt în mod clar necesare studii de durată mai lungă pentru a stabili definitiv beneficiile și riscurile înlocuirii testosteronului la pacienții cu diabet de tip 2 și HH.