Jens Lund

Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Camilla Lund

Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Thomas Morville

Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Christoffer Clemmensen

Centrul Fundației Novo Nordisk pentru Cercetări Metabolice de Bază, Facultatea de Științe ale Sănătății și Medicinii, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca

Abstract

Biologia umană a evoluat pentru a menține grăsimea corporală într-un interval care susține supraviețuirea. În ultimii 25 de ani, biologii obezității au descoperit aspecte cheie ale fiziologiei care împiedică scăderea masei grase. În schimb, mecanismele care contracarează expansiunea excesivă a adiposului sunt în mare parte necunoscute. Dovezi care datează din anii 1950 sugerează existența unei molecule transmise de sânge care se apără împotriva creșterii în greutate. În acest articol, discutăm cercetările care susțin un „factor neidentificat de supraalimentare” și modele care explică rolul său în controlul greutății corporale. Dacă există, dezvăluirea identității acestui factor ar putea pune capăt unei enigme de lungă durată a reglementării echilibrului energetic și ar facilita o descoperire atât de necesară în tratamentul farmacologic al obezității.

Obezitatea și rădăcinile ei biologice

apărarea

O interacțiune complexă între factorii genetici și epigenetici aleatori și factorii sociali și de mediu determină grăsimea umană. În medii restrictive, adică în medii în care este necesară o cheltuială ridicată de energie pentru a obține puține alimente sărace în calorii, variația greutății corporale este scăzută pur și simplu pentru că un echilibru energetic negativ subcronic împiedică persoanele predispuse la obezitate să se îngrășeze. În schimb, mediile obezogene sunt caracterizate de disponibilitatea ridicată a alimentelor hiperpalabile și sunt necesare eforturi fizice minime pentru a obține următoarea masă densă de calorii. Astfel de medii relevă (1) părți ale populației care sunt predispuse genetic la obezitate (predispuse la obezitate), (2) indivizi care îmbracă doar o cantitate moderată de masă grasă (intermediară) și (3) indivizi care au moștenit o „ avantaj ”care le permite să rămână slabe (rezistente la obezitate).

Între granițele biologice: Cum mențin mamiferele o greutate corporală stabilă?

În ciuda variațiilor mari ale consumului zilnic de alimente și ale activității fizice, greutatea corporală rămâne destul de stabilă pe tot parcursul maturității [10]. Dacă se ia în considerare câte tone de alimente ingerăm în timpul vieții mijlocii, cei aproximativ 10 kg câștigați adesea în acest interval de timp reprezintă o „eroare” energetică de aproximativ 0,2% [11]. Această precizie remarcabilă indică faptul că greutatea corporală se află sub reglementare autonomă, o noțiune susținută de studii pe animale. De exemplu, atunci când șobolanii sunt hrăniți cu diete diluate în energie sau sunt tratați în moduri care le cresc rata metabolică, aceștia răspund prin creșterea aportului de alimente într-o măsură care să le apere greutatea corporală normală [12]. În schimb, atunci când sunt forțați într-un echilibru energetic pozitiv prin infuzie de calorii lichide, fie prin gavaj, fie prin tuburi gastrice implantate, animalele compensează prin scăderea aportului voluntar de alimente [13-17]. Mai mult, hrănirea voluntară se oprește complet dacă cantitatea de calorii perfuzate este suficient de mare. Ceea ce este și mai frapant este că, odată ce încetează supraalimentarea forțată, hipofagia continuă până când greutatea corporală a revenit la valoarea inițială [13,14]. Potența acestui răspuns este ilustrată de 2 maimuțe rhesus care au răspuns la supraalimentarea prelungită prin ingerarea de alimente timp de până la 35 de zile [13].

Aceste constatări sugerează cu tărie că echilibrul energetic global este realizat printr-un sistem de feedback homeostatic care să asigure consumul de energie cu cheltuielile. Cercetările asupra acestui aspect al fiziologiei mamiferelor au decolat la mijlocul secolului al XX-lea [18], iar studiile leziunilor la rozătoare au evidențiat rapid hipotalamusul ca o componentă crucială a acestui sistem [19]. Această lucrare a fost urmată de o serie de studii de „parabioză” în care șobolanii erau conectați chirurgical între ei, creând o circulație comună [20]. Aceste experimente nu numai că au furnizat dovezi ale existenței unui semnal de sațietate circulantă, dar au favorizat și teoria lipostatică a lui Kennedy [21] conform căreia un semnal transmis de sânge din țesutul adipos informează creierul cu privire la mărimea depozitelor de grăsime [22,23]. Identificarea acestui factor s-a dovedit însă o sarcină destul de dificilă, iar purificările biochimice inițiale ale extractelor adipoase nu au oferit prea multe informații [24]. În schimb, era biologică moleculară emergentă de la sfârșitul anilor 1980 a oferit primul indiciu că un transcript specific a fost indus preferențial în țesutul adipos al animalelor supraalimentate [14]; mai târziu, această lucrare a culminat cu identificarea leptinei ca un maestru-regulator endocrin al homeostaziei greutății corporale [25,26].

Descoperirea reper a leptinei a accelerat cercetarea bazei neuroendocrine a consumului de alimente. La începutul secolului al XXI-lea, un model influent a descris leptina ca un semnal de satietate pe termen lung care controlează aportul de energie în concordanță cu hormonii cu acțiune scurtă eliberați din intestin la ingestia meselor [27] și, foarte curând după aceea, grelina a fost raportat a fi un semnal esențial transmis de sânge care protejează împotriva unui echilibru energetic negativ [28]. Acest model conceptual este în concordanță cu teoria populară a set-point-ului, care afirmă că greutatea corporală se află sub o reglementare biologică strictă și că orice modificare a masei adipoase va fi compensată prin ajustări ale consumului și cheltuielilor de energie, provocând o revenire rapidă la „ set ”nivel de adipozitate [29]. Dacă există într-adevăr un sistem de reglementare atât de puternic, masa de grăsime nu ar trebui să fie afectată de diferite evenimente din viață, cum ar fi începerea facultății sau căsătoria. Dar circumstanțe ca acestea modifică adipozitatea în multe cazuri, subliniind o limitare majoră a acestui model [29].

Acest model simplificat sugerează că mecanismele homeostatice protejează împotriva perturbărilor de greutate în ambele direcții. Hormonul leptin derivat din grăsime joacă un rol cheie în menținerea punctului de „intervenție mai mică” ca răspuns la restricția calorică. Dimpotrivă, un „factor neidentificat de supraalimentare” a fost ipotezat pentru a contracara starea supraalimentată din jurul punctului de intervenție superior. Pentru factorii deja bine descriși implicați în reglarea greutății corporale, consultați referințele [7,34]. EE, cheltuieli energetice; EI, aport de energie.

De ce nu suntem cu toții obezi? Perspective evolutive și de mediu asupra înclinației de creștere în greutate

Se estimează că supraponderalitatea afectează peste 2 miliarde de oameni din întreaga lume [35]. Este posibil ca acest număr să nu fie o surpriză, având în vedere apariția globală a mediilor alimentare pentru îngrășare [36]. Cu toate acestea, dacă marea majoritate a populației globale este expusă la stimuli obezogeni puternici, de ce doar 600 de milioane de oameni sunt obezi? Observația că unii indivizi rămân remarcabil de slabi pe tot parcursul vieții intră în conflict cu ipoteza populară a „genei economice”, o idee care propune că familiile au fost comune în istoria umană, iar alelele care promovează adipozitatea din genom au fost supuse unei selecții puternice pozitive în timpul unei astfel de evenimente devastatoare. Dacă această ipoteză este adevărată, s-a susținut că evoluția ar fi trebuit să modeleze structura genetică a omenirii într-un mod care să-i facă pe toți oamenii moderni să fie obezi [37]. Întrucât acest lucru nu este clar, altceva trebuie să explice de ce doar un subgrup al populației este predispus la creșterea în greutate.

O apărare deteriorată: Cum reacționează oamenii moderni la supraalimentare?

În unele culturi tradiționale, tinerii și bărbații participă la ritualuri de supraalimentare ca parte a pregătirii lor înainte de căsătorie. Procedând astfel, ei dobândesc un grad de adipozitate care este considerat atractiv din punct de vedere estetic [42,43] ( Fig 3 ). O observație făcută de antropologii care studiază aceste culturi este variabilitatea creșterii individuale în greutate. Deși unii indivizi nu au probleme cu supraponderalitatea, alții sunt efectiv rezistenți la ritual și trebuie să lucreze mai mult pentru a-și crește masa grasă [42,44,45]. O observație oarecum similară poate fi făcută prin analiza creșterii în greutate a sărbătorilor, fenomen care apare în mod sezonier în țările cu venituri ridicate [46,47]. S-a raportat că aceste perioade de promovare a supraalimentării dau naștere la o creștere în greutate corporală de aproximativ 0,5 kg în medie [48,49] ( Fig 3 ) și, la fel ca ritualurile tradiționale, creșterea în greutate a sărbătorilor variază de la o persoană la alta. Interesant, pare să afecteze în primul rând partea populației care este deja supraponderală [49], sugerând că o apărare defectă împotriva supraalimentării este implicată în etiologia obezității.

Stânga: greutatea corporală se schimbă în timp datorită unei perioade de supraalimentare determinată cultural, exemplificată aici prin observațiile din Massa din Camerunul de Nord și sesiunea lor de îngrășare colectivă (Guru) în rândul bărbaților tineri. Zona albastră evidențiază perioada de supraalimentare. Adaptat după [45]. Dreapta: creșterea în greutate a sărbătorilor, care arată schimbarea pulsativă a greutății corporale în jurul sezonului de sărbători din secolul XXI. Panta curbei sugerează o recuperare incompletă a greutății înainte de debutul următoarei vacanțe [49].

Variabilitatea creșterii în greutate observată în aceste experimente naturale completează constatările intervențiilor umane de supraalimentare, cum ar fi infamul studiu de supraalimentare a închisorii de stat din Vermont, realizat de Ethan Sims în anii 1970. În acest studiu clasic, doar câțiva dintre deținuți au reușit să se îngrășeze cu ușurință în timpul a 10 săptămâni de supraalimentare și majoritatea au avut dificultăți în a se forța într-o stare mai grasă [50,51]. O varianță similară a fost observată în alte studii de supraalimentare mai puțin extreme [52-54], iar studiile gemene indică faptul că acest lucru se datorează parțial factorilor genetici [55,56]. În cazuri foarte distincte, această diferență poate fi surprinsă de termenii câștigători „ușor” și „greu” [53].

Pe baza cercetărilor și a teoriilor prezentate aici, se poate specula că evoluția a echipat oamenii cu un sistem de feedback fiziologic care este activat atunci când supraalimentarea prelungită împinge masa de grăsime dincolo de limita biologică superioară. Un aspect central al acestui sistem ar putea fi un factor de circulație secretat care acționează pentru a contracara expansiunile excesive ale depozitelor de grăsime corporală. După cum sa menționat anterior, studiile de parabioză indică cu tărie faptul că un factor catabolic este prezent în circulația rozătoarelor supraalimentate. Dacă acest factor ipotetic există, acționează probabil prin suprimarea consumului de alimente și, eventual, prin inducerea proceselor de disipare a energiei, determinând greutatea corporală să reintroducă intervalul în care nu este reglementat biologic, adică zona de indiferență biologică.

Când a fost găsită leptina în 1994, aceasta îndeplinea mai multe dintre criteriile pentru un semnal umoral al stării supraalimentate, indicând faptul că componenta lipsă din controlul greutății corporale fusese descoperită în cele din urmă [66]. Cu toate acestea, la scurt timp după descoperirea leptinei, s-a demonstrat că indivizii obezi sunt adesea hiperleptinemici și că administrarea de leptină recombinantă are efecte limitate asupra apetitului și greutății corporale [32]. Aceste descoperiri au fost interpretate ca dovezi ale „rezistenței la leptină” în starea obeză - analog cu noțiunea de rezistență la insulină în diabetul de tip 2. Rapid înainte 25 de ani după descoperire, rolul leptinei ca hormon de scădere a masei grase rămâne enigmatic [32,33]. Mai mult, deși utilizarea potențială a leptinei ca agent antiobezitate este încă examinată [67], ideile interesante prezentate în continuare sugerează că răspunsul hipofagic la supraalimentare este mediat de o altă moleculă, dar misterioasă.

Fracțiuni de grăsime: agentul anorexigenic neidentificat din țesutul adipos

În ultimele 2 decenii, o cantitate tot mai mare de literatură a sugerat că există hormoni adipostatici suplimentari și că participă la apărarea biologică împotriva adipozității [23,32,33,68-70]. Dacă acesti factori sunt dependenți de semnalizarea funcțională a leptinei, așa cum sugerează unii [15,33,71], sau dacă aceștia funcționează într-un mod independent de leptină [15,72,73] nu este clar în acest moment.

Un alt punct important de evidențiat este nepotrivirea clară între leptina plasmatică și cantitatea de calorii consumate după o perioadă extinsă de excedent energetic sever. Pentru a îndeplini rolul de unic factor hipofag al supraalimentării, nivelurile plasmatice ale leptinei ar trebui să rămână ridicate pe parcursul întregii faze hipofagice și până la normalizarea masei grase. Cu toate acestea, mai multe studii arată că acest lucru nu este cazul. Deși cantitatea de leptină circulantă crește profund în timpul supraalimentării, ea revine rapid la valoarea inițială la doar câteva zile după ce s-a terminat supraalimentarea, în timp ce animalele sunt încă hipofagice [15-17]. După cum s-au întrebat White și colegii săi, „Cum poate leptina să suprime consumul de alimente atunci când nivelurile sale nu mai sunt crescute?” [15]. Cu toate acestea, o posibilitate este că creșterile temporale ale leptinei au efecte neuromodulatoare de lungă durată asupra circuitelor de hrănire [78,79]. Astfel, deși se recunoaște, în general, că leptina contribuie la anorexia post-hrănire, descoperirile menționate anterior merită o căutare a unui alt factor cu un profil farmacocinetic care să se potrivească cu evoluția perioadei hipofagice.

Prin gros și subțire: semnale parabiotice care fac animalele subțiri

Căutarea serului: De unde provine factorul neidentificat al supraalimentării?

Factorul circulant presupus al supraalimentării ar putea fi produs de un număr de țesuturi, inclusiv mușchi, os, pancreatic, hepatic și țesut adipos. Această moleculă transmisă de sânge este eliberată din țesut și funcționează direct pe circuitele apetitului din sistemul nervos central și/sau indirect prin interacțiunea inițială cu alte organe periferice. Caracteristicile sale chimice sugerate și factorii excluși anterior sunt menționați în inserțiile din cutie.

Protecție hormonală neidentificată împotriva creșterii în greutate: O privire spre viitor

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească Kara Perilli pentru ajutor la proiectarea figurilor și Prof. Thorkild I. A. Sørensen pentru multe discuții provocatoare de gândire despre homeostazia energetică și obezitatea.

Declarație de finanțare

JL este susținut de un grant de cercetare de la Academia Daneză de Diabet, care este finanțat de Fundația Novo Nordisk, numărul de grant NNF17SA0031406. CC primește finanțare de la Fundația Lundbeck (Fellowship R238-2016-2859) și Fundația Novo Nordisk (numărul de subvenție NNF17OC0026114). Centrul de cercetare metabolică de bază Novo Nordisk este un centru de cercetare independent, cu sediul la Universitatea din Copenhaga, Danemarca, și parțial finanțat printr-o donație necondiționată de la Fundația Novo Nordisk (www.cbmr.ku.dk) (numărul grantului NNF18CC0034900). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Note de subsol

Provenienţă: Nu este comandat; extern evaluat de colegi.