Revizuirea articolelor

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Editor responsabil: Elisabeth Norin, Institutul Karolinska, Suedia.

programarea

În deceniile după ce Watson și Crick, în 1953, își publicaseră articolul despre structura ADN-ului (1), a fost o axiomă general acceptată conform căreia informațiile importante din punct de vedere biologic nu pot curge decât de la ADN prin ARN la proteine ​​și practic nimic nu poate fi adăugat din exterior. Cu toate acestea, în ultimii ani ai secolului trecut, un număr tot mai mare de rezultate au indicat o „diafragmă complicată între organism și mediul său la toate nivelurile, cu cicluri de feed-forward și feed-back în rețeaua epigenetică și metabolică a interacțiunilor moleculare. care marchează și schimbă genele pe măsură ce organismul își desfășoară activitatea de viață, cu efecte care reverberează și se amplifică de-a lungul generațiilor (2). Aceste evenimente pot fi rezumate într-o afirmație conform căreia toate organismele au un „genom fluid”, făcând astfel adevărul afirmației „panta rhei”, adică totul pluteste, de Heraklitos în urmă cu aproximativ 2500 de ani.

În anii 1990, a devenit evident că procariotele joacă roluri importante în modelarea genomului fluidului în eucariote (3, 4). Astăzi, o ființă umană este adesea descrisă ca un „superorganism”, alcătuit dintr-un consorțiu format dintr-un număr mare de reprezentanți ai virușilor, Eukarya, bacteriilor și Acheii. În ceea ce privește numărul de celule, oamenii adulți sunt mai procariote decât eucariote, 90% din celulele noastre fiind microbiene și doar 10% de origine umană (5). Adăugând bacteriofagi la număr, celulele umane pot reprezenta mai puțin de unul pe milă.

Pentru a primi cele mai complete informații cu privire la comportamentul acestui superorganism în diferite condiții de mediu, un set de tehnologii „omice” au fost introduse în știința și practica medico-biologică:

genomică și metagenomică care analizează genomul uman și structura microbiomului;

epigenomică și metaepigenomică, descrierea modului în care anumite gene din celulele eucariote și procariote sunt activate sau dezactivate fără modificări în secvența nucleotidică a ADN-ului;

transcriptomică, care măsoară nivelurile de transcripție a ARNm;

proteomică, care evaluează abundența și spectrul proteinelor;

metabolomică, care determină abundența metaboliților celulari cu greutate moleculară mică care permit monitorizarea cantitativă a multiplului diferitelor molecule biologice și a interacțiunilor acestora în corpul uman;

fenomică că măsoară atât calitativ cât și cantitativ modificările fenomice ale organismului ca răspuns la modificările genetice și epigenetice cauzate de diverși factori și agenți de mediu. (6 - 8)

Abordarea multi-„omică” este un instrument puternic pentru înțelegerea interacțiunii simbiotice funcționale a celulelor eucariote și procariote umane și dinamica modificărilor moleculare ale acestui sistem multi-celular în diferite condiții de mediu. Acumularea bazelor de date „omic”, în special integrate, și analiza lor bioinformatică permit o mai bună înțelegere a bazelor moleculare ale sănătății și bolilor umane și proiectarea de noi medicamente eficiente și alimente funcționale (8-13).

Analiza datelor științifice și clinice actuale facilitează selectarea unor semnale moleculare și celulare (instabilitate genomică, alterări epigenetice, tulburări ale căilor multiple de semnal în afara membranei și în interiorul celulelor, dezechilibru apă-sare, tulburări ale metabolismului energetic și disfuncție mitocondrială, stres oxidativ și dezechilibru mecanismelor de protecție antioxidantă, senescenței celulare accelerate, tulburărilor de proliferare și proceselor apoptotice, epuizarea celulelor stem, inflamația cronică, dezechilibrul microbiotei intestinale, comunicarea modificată intra și inter-specii în celulele eucariote și procariote etc.) care sunt strâns legate de acumulate leziuni celulare, creștere celulară necontrolată, tulburări progresive ale homeostaziei neuro-fiziologice, afectări ale reacțiilor funcționale și/sau comportamentale apărute în timpul modificărilor de lungă durată ale homeostaziei superorganismului.

Atunci când se determină, cele mai multe dintre aceste semnale distinctive se găsesc modificate în majoritatea „bolilor civilizației” (ateroscleroză, cancer, obezitate, boli neurodegenerative, diabet de tip II, modificări ale comportamentului ca tulburări ale spectrului autist). Luate împreună, aceste boli pot fi privite ca manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic de bază. „Echilibrul” relativ dintre aceste procese determină expresia fenotipică a tulburării sau bolii corespunzătoare (14-17).

Epigenomica și legătura sa cu metabolismul energetic

În ultimul deceniu, rezultatele multor studii au plasat epigenomica în „epicentrul” medicinei moderne, deoarece ajută la explicarea relației dintre mediul genetic individual, îmbătrânirea, stilul de viață și mediul înconjurător și deoarece orice perturbare a epigenotipului poate duce la tulburări de sănătate. . Procesele epigenomice reglează când și cum anumite gene sunt activate sau oprite fără modificări în secvența nucleotidică a ADN-ului. Epigenetica este suma mecanismelor moleculare - biochimice care se concentrează pe procesele care reglementează atașarea covalentă a diferitelor grupuri chimice la ADN, cromatină, histone și alte proteine ​​asociate în perioada post-traducere. ADN-urile epigenetice și modificările cromatinei pot persista de la o diviziune celulară la alta și pot apărea pentru mai multe generații de celule.

În plus față de metilarea ADN-ului, se cunosc mai multe clase diferite de modificare post-traducere a histonelor de bază (de exemplu, metilare, acetilare, biotinilare, fosforilare, ADP-ribozilare, ubiquitinare, sumoilare), participând la formarea structurii nucleozomului și a cromatinei direcționată către desfășurarea programului genetic pentru dezvoltarea organismului. De asemenea, s-a demonstrat că aceleași reacții (de exemplu glicozilarea, glucuronidarea, sulfarea) pot apărea cu proteinele care nu se conectează cu cromatina (8, 18 - 23).

Modificările activității genetice structurale pot fi legate și de microARN-uri necodificatoare (miARN). MiARN-urile apar în două variante: mici și lungi. MiARN-urile mici sunt ARN-uri eucariote și procariote care durează 16–29 nucleotide care pot regla expresia genelor la diferitele niveluri post-transcripționale acționând ca inhibitori ai transcripției, modulatori ai metilării ADN și histonelor, reconstrucției cromatinei etc. RNAS lungi necodificate (LncRNA) sunt în majoritate molecule de ARN eucariote mai mari de 200 de nucleotide. Aceștia sunt regulatori ai tăcerilor epigenetice, reglării transcripționale, procesării și modificării ARN și multe alte funcții celulare (24). În prezent, aproximativ 5.000 de miARN de mamifere au fost identificate și aproximativ 30% din genele care codifică proteinele pot fi reglementate de miARN (25). MiARN uman, 6-27%, ar putea fi detectat în mitocondriile umane (26). Mai mult de jumătate din ARN-ul celular procariot cunoscut poate fi, de asemenea, denumit miARN (10) care poate modula expresia genei gazdă (11). La nivel individual, programarea epigenomică poate fi dependentă de țesut și etapa vieții, dar poate varia semnificativ între indivizi și specii (27).

Epigenetica ajută la explicarea relației dintre genotipul individual și mediul în timpul tuturor etapelor vieții. Perturbațiile mecanismelor epigenetice pot duce la diverse tulburări de sănătate (sindrom metabolic, diabet de tip II, boli autoimune, cancer, autism și așa mai departe) și, de asemenea, la diferențe fenotipice între gemenii monozigoți (22). Detalii despre evenimentele biochimice asociate cu reglementările epigenomice ale expresiei genelor în organismele eucariote și procariote au fost prezentate în unele lucrări și recenzii recente (8, 19) (21, 28 - 35).

ADN-ul epigenomic și remodelarea cromatinei sunt strâns legate de procesele de producere a energiei și de nivelurile de aport caloric total în celulele eucariote și procariote dintr-un superorganism. Mitocondriile, pe lângă producția de energie și speciile crescute de oxigen, au mai multe mecanisme biochimice prin care participă la modificarea epigenetică a genomului nuclear, modificarea metilării ADN-ului, remodelarea cromatinei, formarea și exprimarea microRNA (32, 36 - 38).

Este bine cunoscut faptul că celulele procariote și eucariote împărtășesc căi comune pentru producerea de energie, în special în ciclul Krebs (39, 40). Înseamnă că în organismele de mamifere, mitocondriile și microbiota umană ar trebui considerate atât un „organ” intern activ activ din punct de vedere metabolic care afectează metabolismul energetic al gazdei (39 - 41), cât și un regulator al expresiei genetice a genomului mitocondrial și nuclear (18, 36) (38). Metabolismul energetic celular are nevoie de multe zeci de cofactori enzimatici diferiți: vitamine (B1, B2, acid pantotenic - B5, B6, biotină - B7, B9, B12, C, filochinonă-K1, menaquinonă-K2), non-vitamine (NAD, NADH, NADP +, NADPH), adenozin trifosfat (ATF), citidin trifosfat (CTP), S-adenozil metionină (SAM), 3'fosfoadenozină-5'-fosfosulfat (PAPS), glutation (GSH), Coenzima B, Coenzima M, Cofactor F-430, Coenzima Q10, hem, acid alfa lipoic, metanofuran, molibdopterină/molibenol (PQQ), tetrahidrobiopterină (THB/BH4), tetrahidrometanopterină (THMPT/H4MPT), minerale (Ca, Cu, Fe + +, Fe + + +, Mg, Mn, Mo, Ni, Se, Zn), aminoacizi (arginină, lizină, metionină, cisteină, β-alanină, serină, treonină, histidină, triptofan, acid aspartic), acizi organici ai ciclului Krebs și unele nucleotide (pirimidină), miARN (26, 36) (39, 42) (43).

Investigațiile moleculare ale proceselor asociate epigenomiei au demonstrat (8, 18) (30, 42) (44 - 46) că majoritatea participanților majori la mașinile epigenomice (Tabelul 1) se formează în timpul metabolismului energetic în mitocondriile celulei eucariote și în procariote membrane celulare.