Revizuire

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Suplimentar
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

ABSTRACT

Introducere: Psoriazisul pustular generalizat (GPP) este o boală multisistemică recidivantă/remitentă rară, severă, care poate fi dificil de tratat. Dovezile clinice, histologice și genetice recente sugerează că GPP este o entitate clinică distinctă de psoriazisul în plăci și necesită un diagnostic separat. Calea interleukinei-36 pare a fi centrală în patogeneza GPP. Deoarece până în prezent nu au fost aprobați agenți terapeutici pentru GPP în Statele Unite sau Europa, introducerea terapiilor anti-IL-36 poate schimba managementul bolii.

psoriazisului

Zonele acoperite: Folosind PubMed și Google Scholar, am revizuit literatura pentru articole legate de GPP, psoriazis și genetica, patogeneza și tratamentul acestora.

Opinia expertului: Sunt necesare noi opțiuni terapeutice și linii directoare actualizate pentru tratamentul GPP. Agenții ideali ar avea debut rapid de acțiune și timp rapid pentru a obține eliminarea bolii, ar avea capacitatea de a preveni apariția acutelor și de a preveni recurența și ar avea un profil de siguranță favorabil. Astfel de terapii ar trebui să fie ușor accesibile prin aprobare sau listare pe formulare. Sistemele de notare pentru a stabili sarcina bolii GPP și măsurile obiective de rezultat ar putea ajuta, de asemenea, la evaluarea ulterioară a terapiilor și a problemelor de acces la tratament. IL-36 rămâne o țintă promițătoare, susținută de datele din faza incipientă care sugerează eficacitatea și siguranța pentru o nouă terapie anti-IL-36.

Rezumat limbaj simplu

Psoriazisul pustular generalizat (GPP) este o afecțiune dermatologică rară; se caracterizează prin apariția bruscă a mai multor vezicule mici umplute cu puroi (numite pustule) pe zone întinse ale pielii corpului, brațelor și picioarelor, care devin, de asemenea, roșii și dureroase. Pustulele nu sunt infecțioase. Alte simptome pot include febră, frisoane și pierderea poftei de mâncare. Aceste episoade se numesc erupții și pot provoca - în cele mai grave cazuri - complicații care pun viața în pericol (cum ar fi insuficiența cardiacă și/sau infecția gravă) care pot necesita tratament medical de urgență. GPP poate dura de la zile la săptămâni și revine adesea. Cauza GPP este necunoscută, dar se știe că factori specifici declanșează o erupție (cum ar fi administrarea anumitor medicamente sau oprirea bruscă a medicamentelor cu steroizi). Problemele cu sistemul imunitar ar putea fi importante în cauzarea GPP. Calea interleukinei-36 implică un grup de proteine ​​care acționează asupra celulelor imune din piele (și alte țesuturi). Aceste proteine ​​sunt legate de dezvoltarea GPP la unii oameni. Acest articol își propune să ofere un rezumat al principalelor caracteristici ale GPP, incluzând posibili factori imuni și genetici (în special calea interleukinei-36) și limitările opțiunilor de tratament disponibile medicilor.

1. Introducere

2. Prezentare clinică

Publicat online:

Figura 1. Caracteristicile microscopice și macroscopice ale GPP. Histopatologia psoriazisului. (a) Psoriazisul vulgar arată în mod caracteristic acantoza, parakeratoza și infiltratele inflamatorii dermice. (b) În psoriazisul pustular, modificările acantotice sunt însoțite de infiltrate epidermice predominant neutrofile, care determină formarea pustulelor. (Reprodus din „Patogenia și tratamentul psoriazisului” de Adriana Rendon și Knut Schäkel [Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 1475; http://dx.doi.org/10.3390/ijms20061475] licențiat sub CC-BY 4.0 ). (c) Caracteristici macroscopice ale GPP. (Reprodus cu permisiunea DermNet New Zealand Trust, Hamilton, Noua Zeelandă). GPP: psoriazis pustular generalizat

Figura 1. Caracteristicile microscopice și macroscopice ale GPP. Histopatologia psoriazisului. (a) Psoriazisul vulgar arată în mod caracteristic acantoza, parakeratoza și infiltratele inflamatorii dermice. (b) În psoriazisul pustular, modificările acantotice sunt însoțite de infiltrate epidermice predominant neutrofile, care determină formarea pustulelor. (Reprodus din „Patogenia și tratamentul psoriazisului” de Adriana Rendon și Knut Schäkel [Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 1475; http://dx.doi.org/10.3390/ijms20061475] licențiat sub CC-BY 4.0 ). (c) Caracteristici macroscopice ale GPP. (Reprodus cu permisiunea DermNet New Zealand Trust, Hamilton, Noua Zeelandă). GPP: psoriazis pustular generalizat

Publicat online:

Tabelul 1. Principalele caracteristici ale GPP

3. Patioimmunologie

Patioimunologia GPP nu este încă pe deplin înțeleasă. Mecanismele patioimmunogenetice sugerate în prezent pentru GPP (și psoriazisul în plăci) sunt complexe, iar o descriere detaliată depășește scopul acestui raport; cu toate acestea, aceste căi sunt revizuite în mod cuprinzător de Johnston și colegii [29], Furue și colegii [31], și Ogawa și colegii [32]. Un rezumat al principalelor puncte este furnizat mai jos.

Publicat online:

Figura 2. Patioimunologia GPP. (a) Rolul citokinelor IL-36. (b) Rolul antagonistului receptorului IL-36. (c) Rolul IL36RN mutația genică. (d) Mediatori centrali propuși în GPP [29, 31]. (Vezi și animația video online)

Figura 2. Patioimunologia GPP. (a) Rolul citokinelor IL-36. (b) Rolul antagonistului receptorului IL-36. (c) Rolul IL36RN mutația genică. (d) Mediatori centrali propuși în GPP [29, 31]. (Vezi și animația video online)

GPP: psoriazis pustular generalizat; IL: interleukină; IL36RN: Gena antagonistă a receptorului IL-36; TNF: factor de necroză tumorală.

Un alt studiu de expresie genetică utilizând biopsii de boli de piele pustulare (GPP, N = 30; pustuloză palmoplantară, N = 17; și AGEP, N = 14) a raportat modificări frecvente ale expresiei genelor care afectează chimio-atracția neutrofilelor (inclusiv IL36RN și IL8), precum și noua caracteristică comună a reglării ascendente a antigenelor epiteliale trans-membranare ale proteinelor de prostată (STEAP) STEAP1 și STEAP4, care s-au corelat cu supraexprimarea citokinelor pro-inflamatorii, inclusiv IL-1, IL-36, CXCL1 și CXCL8 [46]. Interesant este că STEAP1 și STEAP4 nu au fost supraexprimate în probele de la pacienții cu psoriazis în plăci. Analize suplimentare au sugerat că STEAP1 și STEAP4 pot promova chemotaxia neutrofilelor în psoriazisul pustular, posibil prin stimularea producției de citokine care activează neutrofilele (de exemplu, grupul IL-36, CXCL1 și CXCL8) [46].

IL-17 este una dintre principalele citokine produse de celulele T-helper (Th) 17/Th1, care au un rol cheie în patogeneza psoriazisului în plăci. IL-17A este un puternic inductor al inflamației țesuturilor și al recrutării neutrofilelor [48] și se presupune că are un rol în patogeneza GPP [30]. Deși activarea semnalizării Th17/Th1 este comună atât GPP cât și psoriazisului în plăci, au fost observate niveluri de expresie ale citokinelor asociate Th17-/Th1 (cum ar fi IL-17A, IL-22, IL-23p19, IFNγ și IL-18) să fie semnificativ crescut în leziunile psoriazisului în plăci comparativ cu leziunile GPP [29]. Studiile asupra psoriazisului pustular palmoplantar și a pustulozei palmoplantare au observat, de asemenea, o expresie genică crescută a IL-17 fără o creștere a IL-23 [49, 50]. Aceste diferite date oferă rațiunea dezvoltării unor terapii mai noi (biologici) pentru a viza căile pro-inflamatorii în GPP [29].

4. Tratamente actuale și limitările acestora

Opțiunile de tratament pentru GPP sunt rezumate în Tabelul 2 [7, 13, 14, 17, 51 - 58], iar beneficiile și limitările diferitelor clase de tratament sunt rezumate în Tabelul 3 [4, 17, 29, 30, 51, 53, 54, 56, 57, 59 - 79]. Trebuie reiterat faptul că până în prezent nu au fost aprobați agenți terapeutici specifici GPP în Statele Unite sau Europa. De asemenea, nu există îndrumări standard pentru terapia GPP; tratamentul este informat de gradul de implicare, severitatea bolii și prezența oricăror factori de risc de bază [70]. Tratamentul pentru GPP urmează adesea îndrumările existente pentru psoriazisul în plăci. Ghidul SUA privind tratamentul GPP de la Consiliul Medical al Fundației Naționale a Psoriazisului a fost publicat în 2012 [70], înainte de disponibilitatea multora dintre terapiile biologice vizate utilizate acum în psoriazis (tipuri de plăci sau pustulare). Raritatea cazurilor de GPP și natura recidivant-remisivă a acestei boli fac dificilă inițierea studiilor clinice controlate randomizate pentru a investiga eficacitatea și siguranța tratamentului; astfel, datele disponibile provin în principal din rapoarte de caz și studii mici cu un singur braț.

Publicat online:

Tabelul 2. Tratamentul GPP

Publicat online:

Tabelul 3. Beneficii și limitări ale claselor de tratament utilizate în GPP

Terapia de linia a doua la adulții cu GPP poate include terapia combinată a unui agent biologic plus nonbiologic. Tratamentele topice (de exemplu, corticosteroizi, calcipotriene și tacrolimus) pot fi utile ca adjuvant la terapia sistemică sau ca terapie de primă linie pentru boala ușoară (sau localizată). Corticosteroizii orali pot fi luați în considerare în GPP dacă nu sunt posibile alte opțiuni de tratament, dar acești agenți trebuie utilizați cu precauție și reducerea treptată a medicației, deoarece retragerea rapidă poate induce o erupție pustulară. Psoralen ultraviolet (UV) - O fototerapie poate fi considerată ca tratament de linia a doua la adulți (deși disponibilitatea poate fi limitată), dar nu este recomandată pentru formele acute de psoriazis pustular și nu este considerată sigură în timpul sarcinii. Afereza granulocitelor și monocitelor au fost de asemenea utilizate cu succes în unele cazuri refractare de GPP [83, 84].

Recomandările pentru terapia sistemică pentru GPP în copilărie sunt similare cu cele pentru adulți și includ acitretină (monoterapie sau în combinație cu prednison oral în boală severă), metotrexat și ciclosporină. Niciunul dintre acești agenți nu este aprobat de FDA pentru tratamentul psoriazisului la copii din cauza lipsei datelor randomizate ale studiilor controlate în această grupă de vârstă [55]. Retinoizii orali sunt contraindicați la femelele tinere cu potențial reproductiv. Terapia de linia a doua pentru GPP la copii poate include agenți anti-TNF-α [85] sau fototerapie cu UV-B.

Datele privind utilizarea terapiei sistemice pentru GPP la femeile însărcinate și care alăptează sunt, de asemenea, limitate. Opțiunile de tratament includ ciclosporină (la o doză redusă), corticosteroizi orali, agenți topici și fototerapie cu bandă îngustă UV-B [13]. Datele clinice controlate lipsesc despre siguranța produselor biologice în timpul sarcinii la pacienții cu psoriazis [58]; totuși, acești agenți sunt clasificați în general ca fiind categoria de risc B a riscului de sarcină al FDA (în cadrul schemei de inscripționare înainte de 2015 [86]) [13]. În prezent, agenții anti-TNF-α pot fi utilizați în prima jumătate a sarcinii (datorită transportului transplacentar activ după săptămâna 22 gestațională), iar utilizarea pe termen lung poate fi luată în considerare pe o bază individuală de pacient, în funcție de severitatea bolii [58]. Tratamentul trebuie să echilibreze posibilele efecte adverse ale terapiei medicamentoase cu consecințele grave și potențial periculoase pentru viață ale GPP asupra mamei și fătului.

5. Opinia experților

GPP este o afecțiune gravă și care poate pune viața în pericol, care trebuie diagnosticată cu precizie și tratată rapid. GPP afectează negativ fiecare aspect al vieții pacientului în timpul apariției bolii. Condiția este dureroasă și dureroasă; pielea afectată este acoperită de pustule sterile și orice contact cu îmbrăcămintea sau așternutul provoacă adesea pete cu sânge și puroi. În plus, pielea își pierde orice funcție de protecție și riscul de infecție (în special infecție bacteriană) este crescut, ceea ce poate fi o problemă specială atunci când pacientul se află în spital. Tratamentul optim pentru GPP ar oferi atât un debut rapid de acțiune pentru gestionarea erupțiilor acute ale bolii, cât și un timp rapid pentru a obține eliminarea completă a bolii. Viteza de acțiune este vitală pentru a minimiza severitatea bolii și durata complicațiilor și pentru a reduce sarcina generală a bolii pentru pacient. Este necesară, de asemenea, o terapie eficientă de întreținere pe termen lung pentru a preveni apariția repetatelor GPP.

Se anticipează că rezultatele studiilor clinice care investighează noi terapii - cum ar fi inhibitorii IL-36 și alți biologici vizați - vor aduce noi opțiuni de tratament și vor furniza date atât de necesare cu privire la menținerea pe termen lung a eficacității, siguranței și impactul retragerii/re-tratament cu acești agenți mai noi. Importanța vizării semnalizării IL-36R în GPP este susținută de un studiu recent de fază 1 (N = 7) care a raportat o bună eficacitate și siguranță a fost demonstrat de agentul anti-IL-36R BI 655130 [92]. Odată publicate noi date din studiile clinice actuale, este posibil să avem o mai bună înțelegere a impactului noilor tratamente asupra comorbidităților asociate: de exemplu, biologicii actuali pot trata și unele cazuri de artrită psoriazică (inhibare IL-17) sau intestin inflamator boală (inhibarea TNF/IL-23). De asemenea, este de așteptat ca în următorii câțiva ani să fie elaborate și publicate noi linii directoare pentru gestionarea GPP în America de Nord și Europa. Înțelegerea crescută a patogenezei GPP va continua să ne îmbunătățească înțelegerea acestei afecțiuni și disponibilitatea terapiilor țintite nou dezvoltate va spera, sperăm, să îmbunătățească tratamentul și calitatea vieții persoanelor afectate.

Tabelul 1. Principalele caracteristici ale GPP

Prezentare Istopatologie Etiologie și patologie imunologicăGPP acut
(von Zumbusch) [4, 14, 17]

Pustulele se extind adesea și se unesc în lacuri de puroi; pustularea durează zile până la săptămâni