• Descărcați citația
  • https://doi.org/10.1080/17460441.2020.1702965
  • CrossMark

Editorial

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

1. Introducere

Geroprotectorii sunt agenți farmacologici care pot reduce rata îmbătrânirii și pot prelungi durata de viață. Prima încercare de extindere a vieții prin tratament farmacologic a fost efectuată de Thomas Gardner pe șoareci [1, 2] și muște [3, 4]. Mai târziu, Teoria radicală liberă a îmbătrânirii de către Denham Harman a acordat o nouă atenție geroprotectonului, aplicând radioprotectori antioxidanți ca geroprotectori [5]. Unii autori folosesc un termen alternativ, medicamente anti-îmbătrânire [6, 7].

complet

Baza noastră de date, geroprotectors.org, include 259 de compuși care extind durata de viață cel puțin într-o concentrație în 13 organisme model de la drojdie la om, obținute din 2408 referințe din literatură [8]. Există, de asemenea, baza de date DrugAge a proiectului, care conține peste 400 de compuși testați pe durata de viață [9]. Geroprotectorii potențiali nu sunt doar compuși sintetici, dar pot fi, de asemenea, ingerați cu alimente sau excretați prin microbiota intestinală simbiotică (de exemplu, butirat, spermidină, vitamina K2, urolitină A).

Important, îmbătrânirea nu este recunoscută ca boală [10] și nu există studii clinice pentru proprietățile geroprotectoare în sine. Prin urmare, nu există geroprotectori umani dovediți clinic, deci nu putem discuta decât despre potențiali candidați.

2. Criterii selective și clasificarea geroprotectorilor

Pentru ca traducerea în clinică să aibă succes, nu putem fi limitați la unul sau două criterii, cum ar fi prelungirea vieții. Scopul aplicării umane ar trebui să fie și creșterea duratei de sănătate, acolo unde există o „perioadă de viață petrecută în stare bună de sănătate, fără boli cronice și dizabilități de îmbătrânire” [11]. Într-adevăr, termenul „sănătate” în legătură cu îmbătrânirea ar putea fi considerat ca fiind capacitatea de a tolera și de a se adapta la perturbări în schimbare (robustețe, rezistență) [12].

În acest scop, am propus un set de criterii de selecție primară și secundară pentru un potențial geroprotector [13].

2.1. Criteriile principale care ar trebui îndeplinite

Extinderea vieții în experimente cu modele animale de tip sălbatic. Teoretic, pe baza semnificației termenului, geroprotectorul ar trebui să prelungească viața modelului dincolo de durata maximă de viață a speciei intacte, protejându-l de unul sau mai multe mecanisme de îmbătrânire. Cu toate acestea, în practică, în cel mai bun caz, vorbim despre creșterea duratei de viață cu zeci de procente. Prin urmare, este mai exact să vorbim despre gerosuppresoare și nu despre geroprotectori.

Îmbunătățirea biomarkerilor moleculari, celulari și fiziologici într-o stare mai tânără sau încetini progresia modificărilor legate de vârstă la om.

Majoritatea geroprotectorilor potențiali sunt preventivi numai atunci când sunt aplicați la concentrații relativ mari. Doza care prelungește durata de viață ar trebui să fie cu câteva ordine de mărime mai mică decât doza toxică.

Efecte secundare minime la doza terapeutică la aplicare cronică.

Beneficiul potențial al administrării geroprotectorului poate veni după o perioadă lungă de timp. Potențialii geroprotectori ar trebui să îmbunătățească inițial unii parametri ai calității vieții legate de sănătate: funcționarea fizică, mentală, emoțională sau socială a persoanei. Acest lucru poate servi drept bază pentru utilizarea lor cronică.

2.2. Criterii de selecție secundară pentru potențialul geroprotector

Ținta sau mecanismul de acțiune al geroprotectorului care extinde durata de viață a modelului ar trebui să fie conservat în mod evolutiv.

Reproductibilitatea efectelor geroprotectoare asupra diferitelor organisme model crește posibilitatea ca efectele să fie descoperite și la oameni, chiar și în absența unei ținte conservate cunoscute.

Geroprotectorii candidați ar trebui să poată întârzia progresul uneia sau mai multor boli umane asociate vârstei.

Potențialii geroprotectori ar trebui să crească rezistența organismului la factori de mediu nefavorabili.

Îmbătrânirea poate fi considerată ca scăderea exponențială a capacității homeodinamice care duce la apariția bolilor legate de vârstă și deces [14].

Am teorizat că clasificarea geroprotectorilor se bazează pe conceptul de homeostazie [15] sau, mai exact, homeodinamica. Acestea pot fi separate în patru grupuri:

Ca atare, primul grup de geroprotectori poate suprima consecințele perturbării homeodinamice. Din acest punct de vedere larg, multe medicamente antidiabetice, antiaritmice, hipolipemiante, cardiovasculare și antihipertensive pot fi considerate ca un astfel de tip de geroprotector.

Al doilea grup îmbunătățește sistemele care asigură homeodinamica, care poate fi realizată de inducători de rezistență la stres, mimetice de restricție calorică, imunomodulatori.

Următorul grup de potențiali geroprotectori oferă neutralizarea factorilor dăunători care cauzează perturbarea homeodinamicii. De exemplu, agenți de curățare ROS, chelatori de metale grele, inhibitori de matrice metaloproteinaze, senolitici, anti-mutageni, agenți anti-amiloid sau anti-glicați.

Ultimul grup este supresorul reacțiilor homeodinamice excesive care duc la pierderea și mai mare a homeostaziei. Activarea excesivă a mecanismelor adaptive induse de daune, cum ar fi detectarea pauzelor ADN dependente de PARP1, răspunsul la hipoxie HIF-1, imunitatea înnăscută și inflamația, senescența celulară sau autoimunitatea sunt componente ale ciclurilor vicioase, care accelerează viteza de îmbătrânire și provoacă îmbătrânirea boli.

Îmbătrânirea este, de asemenea, acumularea treptată a leziunilor celulare și tisulare. Există mai multe caracteristici universale ale îmbătrânirii, inclusiv [16]: deteriorarea ADN-ului, leziuni induse de ROS, disfuncție mitocondrială, modificări epigenetice, afectarea proteostazei, epuizarea celulelor stem și imunosenescență. Celula și corpul întârzie acumularea daunelor în mai multe moduri: a) prin prevenirea leziunilor, b) prin repararea acesteia sau c) prin îndepărtarea și înlocuirea structurilor nereparabile. Îmbătrânirea este în primul rând dereglarea acestor sisteme care vizează prevenirea, repararea și regenerarea. Prin urmare, potențialii geroprotectori pot fi împărțiți în subclase conform acestor mecanisme de conservare a îmbătrânirii. Același compus poate afecta mai multe mecanisme. Terapiile potențiale anti-îmbătrânire se pot baza pe abordări complet diferite care ar putea fi combinate. Multe dintre abordările menționate mai sus sunt inaccesibile în stadiul tehnicii, dar unele dintre ele sunt potențial disponibile.

3. Studii clinice în curs cu potențiali geroprotectori

În special, îmbătrânirea este însoțită de acumularea de produse toxice de peroxidare a acizilor grași polinesaturați, care sunt implicați în dezvoltarea diferitelor boli legate de vârstă [17]. Acidul linoleic întărit cu deuteriu scade peroxidarea lipidelor și atenuează afectarea cognitivă la modelul șoarecelui al bolii Huntington [18]. Un studiu clinic randomizat cu dPUFA a început, de asemenea, pentru utilizarea sa la pacienții cu ataxie Friedreich [19].

În timpul îmbătrânirii, agregatele amiloide de proteine ​​se acumulează în diferite organe și țesuturi, cum ar fi pancreasul, inima și creierul [20]. În timp ce există mai multe studii terapeutice recente de intervenții anti-amiloide, studiile clinice anti-β-amiloide nu au arătat o îmbunătățire cognitivă [21, 22].

De remarcat, primul studiu clinic care poziționează abordările farmacologice pentru încetinirea îmbătrânirii, Îmbătrânirea țintă cu metformină (TAME) a ​​fost aprobat de FDA [23, 24]. Metformina este un medicament studiat intens [25]. Cu toate acestea, aplicarea metforminei ca agent preventiv la persoanele fără diabet este încă discutată. Interesant este că cel puțin o analiză [26] a propus că la persoanele fără diabet, metformina nu reduce riscul de a dezvolta boli, cum ar fi cele cardiovasculare.

Urolitina A apare prin influența microbiotei asupra acidului ellagic, o componentă a alimentelor vegetale bogate în polifenoli, care stimulează mitofagia și îmbunătățește sănătatea musculară la animalele bătrâne. De asemenea, crește durata de viață în C. elegans iar la șoareci bătrâni [27]. Urolitina A demonstrează siguranța și biodisponibilitatea la vârstnici, în timp ce modulează acilcarnitinele din plasmă și expresia genelor mitocondriilor mușchilor scheletici, despre care cercetătorii consideră că pot ajuta la tratarea sarcopeniei [28].

Rolul cheie al celulelor senescente în îmbătrânirea și bolile legate de vârstă are o importanță majoră [29]. Clinica Mayo a publicat rezultatele primului lor studiu pilot folosind dasatinib și quercetină în combinație ca senolitice pentru tratarea fibrozei pulmonare idiopatice. Acesta a fost un mic studiu pilot care nu a avut un control sau un grup placebo [30]. În acest studiu clinic, fenotipul secretor asociat senescenței, funcția pulmonară și indicele de fragilitate al subiecților nu s-au modificat. În același timp, unele funcții fizice ale subiecților s-au îmbunătățit semnificativ, inclusiv: rezistența la mers, viteza de mișcare și menținerea corpului în poziție verticală în timp ce stătea pe scaun [30, 31]. Unity Biotechnology, care anterior a realizat extinderea vieții prin îndepărtarea celulelor senescente la șoareci, a prezentat un raport de studiu clinic de fază I al UBX0101 senolitic la pacienții cu osteoartrita genunchiului. Studiul a evaluat durerea, iar medicamentul a prezentat concluzii mixte în diferite grupuri [32].

TORC1 este recunoscut ca unul dintre principalii regulatori ai îmbătrânirii celulare, iar suprimarea activității sale extinde viața multor organisme model [33]. Un studiu clinic a arătat că o combinație cu doze mici dintre un inhibitor TORC1 catalitic (BEZ235) și un alosteric (RAD001) a fost sigură și asociată cu o scădere a ratei infecțiilor raportate de subiecții vârstnici timp de un an după inițierea medicamentului în studiu. A existat, de asemenea, o reglare crescută a expresiei genelor antivirale și o îmbunătățire a răspunsului la vaccinarea antigripală în acest grup de tratament [34]. De asemenea, în special, un studiu clinic al RTB101, un inhibitor TORC1 selectiv oral, a fost oprit în faza 3 în afecțiuni respiratorii simptomatice clinic, deoarece nu a îndeplinit obiectivul primar [35].

4. Opinia experților

Geroprotectorii, ca medicamente care pot încetini îmbătrânirea și pot promova sănătatea, atrag mai multă atenție. Chiar dacă se știe că aproximativ 400 de compuși extind viața organismelor model de laborator, puțini dintre ei îndeplinesc criteriile potențialilor geroprotectori, iar studiile clinice ale potențialilor geroprotectori sunt foarte rare. Unii dintre acești compuși sunt deja aprobați de FDA și acest lucru oferă speranță pentru o creștere a numărului de studii clinice pentru condițiile multimorbide asociate cu îmbătrânirea. Există, de asemenea, unele studii clinice în curs de desfășurare a unor potențiali geroprotectori, care pot prelungi durata de viață în organismele model și acestea pot contribui la investigațiile clinice ale bolilor legate de vârstă, cum ar fi cazul compușilor dPUFA, metformin, everolimus, urolitină A și senolitice.

În ciuda numeroaselor mecanisme cunoscute de prevenire a îmbătrânirii, majoritatea claselor de geroprotectori potențiali sunt slab studiate, chiar și la nivel preclinic. Pentru orice concluzii de anvergură, nu există suficiente date în conformitate cu criteriile primare necesare pentru geroprotectori. De exemplu, se poate dovedi că numărul de efecte secundare depășește beneficiile potențiale pe termen lung. Acest lucru este foarte probabil, deoarece cu cât medicamentul este mai eficient, cu atât este mai posibil să aibă efecte secundare inacceptabile. Majoritatea exemplelor de geroprotectoare cresc în prezent doar durata de viață ușor sau doar la un singur sex.

Există potențiali geroprotectori care s-au dovedit în mod promițător în modele, dar care așteaptă studiile clinice multicentrice, orb, controlate cu placebo, cu biomarkeri ai datelor privind îmbătrânirea și mortalitatea umană. Cu toate acestea, absența unui grup general acceptat de biomarkeri ai îmbătrânirii umane face ca studiile preclinice ale potențialilor geroprotectori în prezent să fie dificil de verificat într-o clinică. Atunci când alegeți un potențial candidat pentru traducere de la studii preclinice la studii clinice, merită să luați în considerare costul, absorbția, biodisponibilitatea și transformarea microbiotei substanței.

Chiar dacă unii potențiali geroprotectori sunt deja pe drum, trebuie să căutăm geroprotectori mai puternici și combinațiile lor sinergice.

Întrucât scopul geroprotectorului este creșterea duratei de sănătate, în mod ideal, tratamentul ar trebui să înceapă înainte de apariția oricăror boli cronice și să întârzie apariția bolii cronice legate de vârstă [26]. Cu toate acestea, obținerea permisiunii pentru un astfel de studiu este probabil mai dificilă.

Până în prezent, este de asemenea important să rețineți că este corect să vorbim nu despre geroprotectoare, ci despre gerosuppresoare, deoarece în zilele noastre știm cum să prevenim sau să încetinim unele manifestări ale îmbătrânirii, dar nu cum să o inversăm.

Declarație de interes

Autorii nu au alte afiliații sau implicări financiare relevante cu nicio organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris, în afară de cele dezvăluite.

Divulgări ale recenzorilor

Evaluatorii colegi ai acestui manuscris nu au relații financiare sau de altă natură relevante de dezvăluit.