Editorialele

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Introducere

Obezitatea la copii este o provocare semnificativă pentru sănătatea publică la nivel mondial. La nivel global, se estimează că 43 de milioane de copii cu vârsta sub 5 ani au un exces de masă grasă (de Onis și colab., 2010). Mulți copii prezintă simptome ale bolilor adulte asociate cu obezitatea. Astfel, toleranța la glucoză afectată, diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și ale sindromului metabolic sunt acum diagnosticate frecvent la copiii supraponderali (Ferreira și colab., 2007; Nadeau și colab., 2011; Wiegand și colab., 2005; Zimmet și colab., 2007) . În ciuda unui mediu din ce în ce mai permisiv (obezogen), este clar că nu toți indivizii devin supraponderali sau obezi; susceptibilitatea la obezitate este eterogenă, sugerând că diferențele în variația alelică și predispoziția genetică interacționează cu mediul pentru a determina fenotipul exprimat.

comportamentul

Contribuția genetică la patogeneza obezității este bine definită. Dovezile pentru o legătură puternică ereditară între influența genelor și obezitatea umană sunt documentate în mod consecvent de studii gemene, familiale și de adopție (Maes et al., 1997). Studiile pe gemeni, care produc de obicei cele mai mari estimări de ereditate, au indicat că ereditatea IMC la copii și adolescenți este de până la 70-80% (Haworth și colab., 2008b; Maes și colab., 1997). Variația în cadrul estimărilor de eritabilitate pentru IMC între studii este probabil rezultatul diferențelor în proiectarea și puterea studiului, populația fiind evaluată, vârstă, sex și poate fi, de asemenea, legată de prejudecată în diferențierea efectelor de mediu comune de efectele genetice directe în studiile gemene (Salsberry & Reagan, 2010). Dovezile studiilor longitudinale pe gemeni sugerează, de asemenea, că ereditatea IMC crește odată cu vârsta până în copilărie și adolescență (Dubois și colab., 2012; Haworth și colab., 2008b; Lajunen și colab., 2009). Grăsimea corporală la copii, diferită de IMC, este în mod similar foarte ereditară (Faith și colab., 1999; Wardle și colab., 2008a).

Revizuirea actuală se concentrează pe unele dintre cele mai robust caracterizate variante genetice comune care contribuie la obezitatea umană și la comportamentul alimentar (aportul alimentar și trăsăturile comportamentului alimentar) la copii și adolescenți dintr-o bază genetică moleculară, și anume masa grasă și obezitatea asociată (FTO) genă, receptor activat de proliferatorul peroxizomului (PPARG), receptorul melanocortinei 4 (MC4R) și receptorii adrenergici. Sunt, de asemenea, luate în considerare dovezi recente pentru variantele de gene comune, legate de variația în greutate și de tiparele de consum prin căi de recompensă. Revizuirea nu include o discuție asupra tulburărilor de alimentație (patologice) și exclude literatura de specialitate privind genele legate de gust.

Masa grasă și gena asociată cu obezitatea - un rol în obezitatea comună

Un set de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) în FTO locus pe cromozomul 16, a furnizat cele mai robuste dovezi până în prezent pentru contribuția variantelor comune în predispunerea la obezitate poligenică (Dina și colab., 2007; Frayling și colab., 2007; Loos și Bouchard, 2008; Scuteri și colab., 2007 ). FTO codifică o proteină cu activitate demetilază a acidului nucleic dependent de 2-oxoglutarat (Gerken și colab., 2007), preocupată de metabolismul acizilor grași, de repararea ADN-ului și de modificările post-translaționale (Clifton și colab., 2006). FTO este exprimat predominant în creier, țesut insular pancreatic, țesut adipos și glandele suprarenale (Frayling și colab., 2007). Expresia sa ridicată în hipotalamus, hipofiză și suprarenale indică un rol putativ în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA), implicată în reglarea greutății corporale și a sațietății (Dina și colab., 2007; Su și colab., 2004) . Experimente la rozătoare în care exprimarea FTO în regiunile creierului care controlează hrănirea este reglementată de lipsa de hrană (Fredriksson și colab., 2008; Gerken și colab., 2007; Stratigopoulos și colab., 2008) oferă un sprijin suplimentar pentru rolul funcțional al acestei gene în controlul central al homeostazia energetică.

Masa grasă și obezitatea asociate genei și comportamentul alimentar

În ciuda vastei baze de dovezi pentru FTO, mecanismul funcțional pentru această genă în controlul central al homeostaziei energetice rămâne neclar. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de studii leagă FTO genă la un rol în controlul central al consumului de alimente (Fredriksson și colab., 2008; Gerken și colab., 2007; Stratigopoulos și colab., 2008). În plus, FTO s-a demonstrat că genotipul influențează rezistența la insulină centrală (Tschritter și colab., 2007), unde insulina este critică pentru controlul greutății corporale normale, iar această genă este asociată cu o rezistență crescută la insulină la diabeticii de tip 2 (Doney și colab., 2009) .

În general, studiile efectuate la copii care investighează efectele variantelor genetice comune asupra trăsăturilor comportamentale sau fenotipurilor de alimentație asociate cu tiparele de alimentație riscante sau tendința de a mânca în exces sunt la fel de limitate, dar au inclus pierderea controlului asupra alimentației, alimentația emoțională definită ca alimentând ca răspuns la psihologie stres și EAH. Astfel, asociațiile dintre FTO alele minore (A) și aporturi mai mari de alimente plăcute, cu densitate energetică prin EAH la copiii de 4-5 ani (Wardle și colab., 2009) și prin pierderea alimentației de control la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-19 ani (Tanofsky-Kraff et al., 2009) au fost observate susținând dovezile că FTO genotipul pare să predispună la riscul obezității prin consumul excesiv de alimente cu densitate energetică ridicată și gust. În prezent, dovezile sugerează cu tărie că FTO își influențează influența asupra adipozității umane și a IMC-ului prin modificări ale căilor apetitive, exprimate prin modele alimentare specifice, mai degrabă decât prin cheltuieli de energie. Prin urmare FTO poate aparține unui grup de gene care predispun la un fenotip hiperfagic (Bouchard, 2007).

Gena receptorului activat cu proliferator de peroxisom - o genă candidată pentru adipozitate și echilibrul energetic

Receptorul activat de proliferatorul peroxizomului (PPARG) locusul a fost studiat pe larg pentru trăsăturile asociate obezității (Auwerx, 1999; Evans și colab., 2004; Spiegelman, 1998; Tonjes și colab., 2006). PPARG rezidă pe cromozomul 3 și codifică receptorul γ (PPARγ) activat de proliferatorul peroxizomului, un receptor nuclear implicat în detectarea acizilor grași. Exprimat predominant în țesutul adipos, PPARγ reglează diferențierea adipocitelor, metabolismul lipidelor, depozitarea grăsimilor și sensibilitatea la insulină. Studiile privind pierderea funcției la șoareci (Rosen și colab., 2002) și studiile privind expresia genelor în țesutul uman (Vidal-Puig și colab., 1997) au identificat PPARγ ca fiind central în medierea unei căi cauzale între creșterea adipozității și greutatea corporală.

Cel puțin un studiu a prezentat dovezi la copii pentru un efect de interacțiune între PPARG Pro12Ala și PPARG varianta C-681G (Cecil și colab., 2005), în LD strâns cu pro12ala și cu rol putativ în depunerea și mineralizarea osoasă și creșterea adulților (Meirhaeghe și colab., 2003). Astfel, variantele Pro12Ala și C-681G au fost asociate cu fenotipuri de creștere opuse la vârstele de 4-10 ani (Cecil și colab., 2005), unde Pro12Ala a fost asociat cu o creștere redusă și C-681G cu o creștere accelerată. Puține studii la copii au luat în considerare rolul PPARG Varianta C1431T, o substituție sinonimă de codoni în exonul 6, legată de susceptibilitatea la boli cardiovasculare (Wang și colab., 1999) și creșterea IMC la adulți (Doney și colab., 2002). Această variantă poate avea un efect redus asupra IMC-ului copilului (Cecil și colab., 2005), totuși, un studiu recent sugerează că C1431T poate fi legat de creșterea adipozității la copii cu vârsta de 3-4 ani (Lagou și colab., 2008). Împreună aceste date indică acea variație comună la PPARG locusul are un rol complex în determinarea depunerii de grăsime, a sensibilității la insulină și a creșterii la începutul vieții.

Unele dintre cele mai bune dovezi pentru o PPARG rolul în controlul apetitului și al echilibrului energetic provine din experimente funcționale. Un factor de transcripție activat de ligand, PPARG este activat de acizi grași din dietă (Gearing și colab., 1994) pentru a modula transcripția genelor într-o cale de avans pentru a influența echilibrul energetic. La șoareci, expresia țesutului adipos al PPARG este redus de regulă prin repaus alimentar și crescut atunci când este expus la hrănirea cu conținut ridicat de grăsimi (Vidal-Puig și colab., 1996) care susțin datele la oamenii obezi care demonstrează că o dietă cu conținut scăzut de energie poate regla în jos expresia mARN-ului PPARγ adipocit (Vidal-Puig și colab., 1997). În plus, asocierea sa cu modificări ale sensibilității la insulină (Hsiao și colab., 2011) și reglarea descendentă a expresiei leptinei ca răspuns la agoniști (Zhang și colab., 1996), ambele semnale/hormoni neuroendocrini critici pentru orchestrarea controlului central al ingerării comportament, sunt în concordanță cu noțiunea că PPARγ poate fi semnificativ în medierea răspunsului la mâncare și apetit.

Gena receptorului activat de proliferatorul peroxizomului și comportamentul alimentar

În mod clar PPARG locusul dirijează eficiența acumulării țesutului adipos și acest lucru ar avea probabil interacțiuni cu macronutrienții alimentari. Prin urmare PPARG genotipul pare să interacționeze cu grăsimile dietetice (Luan și colab., 2001; Memisoglu și colab., 2003; Rosado și colab., 2010) și carbohidrații (Marti și colab., 2002) pentru a determina greutatea corporală la adulți și mai recent a fost asociat cu variații ale greutății corporale ca răspuns la grăsimea alimentară la copii (Bouchard-Mercier și colab., 2011; Dedoussis și colab., 2011).

PPARG pare, de asemenea, să afecteze consumul de alimente prin sațietate sporită (Rosado și colab., 2007) și aportul redus de grăsimi, unde varianta 12Ala a fost asociată cu un aport redus de acizi grași saturați la adolescentele (Dedoussis și colab., 2009). în plus, PPARG genotipul poate influența comportamentul alimentar al copiilor prin variații ale compensării energiei pe termen scurt, o măsură directă a expresiei sațietății. Prin urmare PPARG T1431 a fost asociată cu o compensare energetică slabă, în concordanță cu dovezile pentru un IMC crescut la adulți (Doney și colab., 2002) și raporturile modificate ale IMC/leptină (Meirhaeghe și colab., 1998) prin această variantă. Acest lucru se poate datora parțial unei interacțiuni cu varianta Trp64Arg a adrenoreceptorului beta-3, un alt candidat SNP pentru obezitate (Clement și colab., 1995). Interesant este că cel puțin două rapoarte la copii și adolescenți arată că PPARG (Pro12Ala) și ADRB3 (Trp64Arg) variantele acționează sinergic pentru a modula riscul obezității (Chen și colab., 2007; Ochoa și colab., 2004) și susțin ceea ce este cunoscut la adulți (Hsueh și colab., 2001) și este probabil o consecință a legătură cu C1431T.

Gena receptorului melanocortinei 4 și un rol în obezitatea poligenică

Receptorul melanocortinei 4 și comportamentul alimentar

Variație comună la MC4R locusul a fost, de asemenea, identificat ca fiind important în contribuția la variația aportului alimentar și a comportamentului alimentar la nivel de populație, în concordanță cu caracteristicile MC4R mutații de pierdere a funcției care se referă la comportamentul ingestiv (hiperfagie). În studiile care evaluează tiparele de alimentație prin auto-raportare și rechemare dietetică, alela rs17782313 C a fost asociată cu creșterea gustării și consumului de alimente la copiii și adolescenții europeni obezi și non-obezi (Cole și colab., 2010; Stutzmann și colab., 2009). În mod similar, rs17782313 a fost legat de comportamentele alimentare legate de obezitate, cum ar fi capacitatea redusă de satietate și creșterea plăcerii cu mâncarea la copiii obezi evaluați printr-un instrument psihometric pentru a caracteriza comportamentul alimentar al copiilor (Valladares și colab., 2010). Aceste date sugerează cu tărie că această regiune din aval de MC4R poate fi important în modularea căilor apetitive către creșterea în greutate și obezitate compatibile cu rolul său funcțional în obezitatea monogenă.

Variante genice ale receptorilor adrenergici - un rol în obezitatea poligenică și comportamentul alimentar?

Deși limitată, există unele dovezi care să sugereze acest lucru ADRB polimorfismele receptorilor interacționează cu nutrienții din dietă (de Luis și colab., 2009) și pot fi, de asemenea, implicați în reglarea aportului alimentar. La adulți, ADRB3 Trp64Arg pare să interacționeze cu preferința/consumul de carbohidrați (Aoyama și colab., 2003) și poate, de asemenea, să funcționeze sinergic cu PPARG variante pentru a modula expresia sațietății (Cecil și colab., 2007). La copii, genotipul Trp64Arg poate modera, de asemenea, efectul intervențiilor dietetice la copiii obezi (Xinli și colab., 2001).

Recompensați genele și dovezile legate de obezitate, aportul alimentar și comportamentul alimentar

Se evidențiază, de asemenea, dovezi ale genelor care influențează creșterea în greutate prin căile de recompensă (Heard-Costa și colab., 2009). Procesele de recompensă generate de anticiparea și consumul de alimente extrem de gustabile, bogate în zahăr și grăsimi favorizează aportul lor și sunt puternic implicate în excesul de consum non-homeostatic, creșterea în greutate și obezitatea (Finlayson și colab., 2007). Circuitul de recompensă din creier este în principal sprijinit de neurotransmisia dopaminei și a opioidelor endogene în striat (Lutter & Nestler, 2009), dar există o suprapunere considerabilă și o discuție încrucișată între semnalizarea recompenselor și centrele de hrănire din hipotalamus (Berthoud, 2004) . Polimorfismele genice legate de funcția de recompensare ar putea influența comportamentul alimentar amplificând motivația de a mânca (Temple și colab., 2008), modificând percepția senzorială/hedonică a mâncării (Davis și colab., 2011) sau prin intermediul unei reacții de satietate slabă (Wardle și colab.) ., 2008).

Recompensați genele asociate și obezitatea/schimbarea greutății

Plăcerea de a mânca se corelează cu cantitatea de dopamină eliberată în creier (Comings & Blum, 2000), iar nivelurile de dopamină din creier cresc în timpul consumului de alimente la om (Small și colab., 2003). Persoanele obeze au mai puțini receptori de dopamină D2 (Volkow și colab., 2008; G. Wang și colab., 2001), în comparație cu indivizii slabi și pot mânca în exces ca mijloc de compensare a acestei deficiențe în concordanță cu un sistem de recompensă hipo-funcțional, sau sindromul de deficit de recompensă (RDS) (Stice și colab., 2008). Polimorfismele genei receptorului de dopamină D2 (DRD2) (Taq1A) au fost asociate cu funcția de dopamină cerebrală redusă (Noble și colab., 1991), iar alela A1 a genei DRD2 a fost legată de un IMC crescut (Blum și colab., 1996), deși rapoartele sunt mixte. Puține studii au analizat genotipul dopaminergic și obezitatea la copii, cu toate acestea, alela Taq1 a fost legată de concordanța în schimbarea zBMI între părinți și copii (8 12 ani) la 6 și 12 luni într-un program de slăbire bazat pe familie (Epstein et. al., 2010) sugerând că genotipul Taq1 este implicat și în schimbarea greutății la o vârstă fragedă.

Recompensați genele asociate, aportul de alimente și trăsăturile comportamentale de alimentație

Rezumat și perspective de viitor

Obezitatea este o tulburare multifactorială complexă, susținută de factori de risc genetic și de mediu. Dovezi substanțiale din studiile moleculare au arătat că mai multe gene sunt puternic legate de contribuția la variație în IMC în copilărie și adolescenți și includ variante ale FTO, peroxizom PPARG și MC4R gene. Abordarea geneticii moleculare pentru a investiga acele căi implicate în susceptibilitatea la obezitate legată de pofta de mâncare și comportamentul alimentar este un domeniu relativ nou și emergent, iar munca desfășurată la copii este limitată, adesea insuficientă și frecvent împiedicată de dificultăți logistice. Cu toate acestea, dovezile încep să arunce lumina asupra unor modele specifice de a mânca, a trăsăturilor comportamentale alimentare și a comportamentelor legate de recompensă asociate cu modificări ale variației alelice care predispun la obezitate și sugerează că susceptibilitatea genetică la obezitatea infantilă este mediată în primul rând prin variația căilor apetitive. Această abordare are potențialul de a oferi informații importante asupra arhitecturii genetice complexe a aportului alimentar uman și a comportamentului alimentar, cu implicații semnificative pentru depistarea precoce a susceptibilității și pentru prevenirea și gestionarea obezității la copii.

Până în prezent, dovezile pentru aproape 50 de loci care reglementează greutatea corporală au fost acumulate din GWAS de 250.000 de adulți (Speliotes și colab., 2010) și s-ar părea că majoritatea acestor gene joacă un rol în obezitatea copiilor (den Hoed și colab.)., 2010). Cu toate acestea, mecanismele prin care acești loci acționează asupra greutății corporale sunt încă în mare parte necunoscute și pot fi complicate în continuare prin modificări ale expresiei genelor prin evenimente epigenetice în gene specifice (Lillycrop & Burdge, 2011), pe lângă modificări ale variației secvenței ADN. Deși s-a postulat un rol în dezvoltarea neuronală generală (Willer și colab., 2009), iar încercările actuale de a aborda această problemă în mod sistematic la adulți sunt în mare măsură insuficiente, va fi important să se evalueze rolul lor în comportamentele alimentare din copilărie utilizând un comportament sofisticat și direct. evaluări (Blundell și colab., 2009) în anumite puncte de creștere specifice. De asemenea, va fi interesant să se determine dacă studiile la scară largă ale IMC la copii dezvăluie loci diferențiali adulților și ce mecanisme posibile stau la baza unor astfel de efecte diferențiale.

Declarație de interes: Autorii nu raportează niciun conflict de interese. Numai autorii sunt responsabili pentru conținutul și redactarea lucrării.