Citrullinemia de tip 1

NORD recunoaște cu recunoștință Jess G. Thoene, MD, director, Laboratorul de genetică biochimică, profesor activ emerit de pediatrie, Universitatea din Michigan, pentru asistență în pregătirea acestui raport.

nord

Sinonime ale citrullinemiei de tip 1

  • deficit de argininosuccinat de sintetază
  • deficit de acid argininosuccinic sintetază
  • Deficit de ASS
  • citrullinemia, clasică
  • CTLN1

discutie generala

Citrullinemia de tip I (CTLN1) este o afecțiune genetică autozomală rară recesivă care include o formă acută (clasică) neonatală, o formă mai ușoară cu debut tardiv, o formă care începe în timpul sau după sarcină și o formă asimptomatică.

CTLN1 este cauzat de deficiența sau absența enzimei argininosuccinat sintetază (ASS). ASS este una dintre cele șase enzime care joacă un rol în îndepărtarea azotului din corp, un proces cunoscut sub numele de ciclul ureei. Lipsa acestei enzime are ca rezultat acumularea excesivă de azot, sub formă de amoniac (hiperamonemie), în sânge și în toate fluidele corpului.

Copiii cu forma clasică pot prezenta vărsături, refuzul de a mânca, letargie progresivă și pot prezenta semne de creștere a presiunii intracraniene. Tratamentul prompt poate prelungi supraviețuirea, dar deficite neurologice sunt de obicei prezente. Cursul formei cu debut tardiv este uneori mai blând, dar episoadele de hiperamonemie sunt similare cu forma clasică.

Semne și simptome

Severitatea CTLN1 variază de la pacient la pacient. Forma clasică, caracterizată prin lipsa profundă a activității enzimei ASS, prezintă simptome la scurt timp după naștere (perioada neonatală). O formă mai ușoară a tulburării, care se caracterizează printr-o lipsă parțială a enzimei ASS, afectează unii sugari mai târziu în perioada copilăriei sau a copilăriei.

Simptomele CTLN1 sunt cauzate de acumularea de amoniac în sânge și lichidul cefalorahidian (LCR). Forma clasică apare în 24-72 de ore după naștere, de obicei după o hrănire cu proteine ​​și se caracterizează inițial prin refuzul de a mânca, letargie, lipsa poftei de mâncare, vărsături și iritabilitate. Sugarii afectați pot prezenta, de asemenea, convulsii, diminuarea tonusului muscular (hipotonie), suferință respiratorie, acumulare de lichid în creier (edem cerebral) și insuficiență hepatică.

Dacă nu este tratat, CTLN1 poate evolua spre comă din cauza nivelurilor ridicate de amoniac din LCR (comă hiperamonemică). Pot apărea anomalii neurologice, inclusiv întârzieri de dezvoltare, dizabilități intelectuale și paralizie cerebrală și sunt mai severe la sugarii care sunt în comă hiperamonemică mai mult de trei zile. Creșterea presiunii intracraniene poate duce la creșterea tonusului muscular, spasticitate, mișcări reflexe anormale ale piciorului (clonusul gleznei) și convulsii. Dacă nu este tratată, tulburarea va duce la complicații care pun viața în pericol.

La unii pacienți, inclusiv cei cu deficit parțial de enzime, debutul tulburării poate să nu apară decât mai târziu în timpul copilăriei sau copilăriei. Simptomele pot include eșecul de creștere și creșterea în greutate la ritmul așteptat (eșecul de a prospera), evitarea alimentelor bogate în proteine ​​din dietă, incapacitatea de a coordona mișcările voluntare (ataxie), letargia progresivă și vărsăturile. Sugarii cu forma ușoară pot alterna între perioadele de sănătate și hiperamonemia. Sugarii și copiii cu această formă de CTLN1 pot dezvolta, de asemenea, comă hiperamonemică și complicații care pun viața în pericol.

O altă formă de CTLN1 apare în timpul și după sarcină. Femeile afectate pot prezenta episoade repetate de vărsături, letargie, convulsii, confuzie, halucinații și potențial comă. De asemenea, pot apărea modificări comportamentale, inclusiv episoade maniacale și psihoză. Femeile afectate pot prezenta, de asemenea, acumularea de lichid în creier (edem cerebral).

Unele persoane cu CTLN1 nu prezintă simptome sau hiperamonemie. Baza pentru aceste variante mai ușoare nu este stabilită.

Cauze

CTLN1 este cauzat de mutații ale genei ASS1 care este responsabilă pentru producerea enzimei argininosuccinat sintetazei (ASS). Simptomele CTLN1 se dezvoltă datorită deficitului acestei enzime, care este necesară pentru detoxifierea amoniacului din organism. Nerespectarea corectă a amoniacului prin sinteza ureei duce la acumularea anormală de amoniac în sânge (hiperamonemia).

CTLN1 este moștenit ca o afecțiune genetică autosomală recesivă. Tulburările genetice recesive apar atunci când un individ moștenește două copii ale unei gene anormale pentru aceeași trăsătură, una de la fiecare părinte. Dacă o persoană primește o genă normală și o genă pentru boală, persoana va fi purtătoare a bolii, dar de obicei nu va prezenta simptome. Riscul ca doi părinți purtători să treacă amândouă gena defectă și să aibă un copil afectat este de 25% la fiecare sarcină. Riscul de a avea un copil care este un purtător precum părinții este de 50% la fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească gene normale de la ambii părinți și să fie genetic genetic pentru acea trăsătură anume este de 25%. Riscul este același pentru bărbați și femei.

Toți indivizii poartă 4-5 gene anormale. Părinții care sunt rude apropiate (consanguine) au șanse mai mari decât părinții fără legătură să aibă ambii aceeași genă anormală, ceea ce crește riscul de a avea copii cu o tulburare genetică recesivă.

Populațiile afectate

CTLN1 apare la aproximativ 1/57.000 de nașteri.

Tulburări conexe

Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele de citrullinemie de tip 1. Comparațiile pot fi utile pentru un diagnostic diferențial:

Tulburările ciclului ureei sunt un grup de tulburări rare care afectează ciclul ureei, o serie de procese biochimice în care azotul uzat este transformat în uree și eliminat din organism prin urină. Amoniacul este un produs rezidual al metabolismului proteinelor. Simptomele tuturor tulburărilor ciclului ureei variază ca severitate și rezultă din acumularea excesivă de amoniac în sânge și țesuturile corpului (hiperamonemie). Simptomele frecvente includ lipsa poftei de mâncare, vărsături, somnolență, convulsii, intoleranță la proteine ​​și/sau comă. Ficatul poate fi mărit anormal (hepatomegalie) în unele cazuri. În cazurile severe, deseori apar complicații care pun viața în pericol. Pe lângă citrullinemia, celelalte tulburări ale ciclului ureei sunt: ​​deficit de carbamil fosfat sintetază (CPS); deficit de acid argininosuccinic liasă; deficit de ornitină transcarbamilază (OTC); deficit de arginază și deficit de N-acetilglutamat sintetază (NAGS). (Pentru mai multe informații despre aceste tulburări, alegeți numele specific al tulburării ca termenii de căutare în baza de date a bolilor rare.)

Acidemiile organice sunt un grup rar de tulburări metabolice moștenite caracterizate prin deficiența anumitor enzime care sunt necesare pentru descompunerea (metabolizarea) „blocurilor” chimice (aminoacizi) ale anumitor proteine. Nerespectarea aminoacizilor duce la acumularea excesivă de acizi în sânge. Simptomele pot include tonus muscular anormal diminuat (hipotonie), hrană slabă, vărsături, letargie și convulsii. Dacă nu sunt tratate, acidemiile organice pot evolua spre comă și complicații care pun viața în pericol. Aceste tulburări sunt de origine genetică și afectează ciclul ureei ca fenomen secundar.

Citrullinemia de tip II este cauzată de mutații ale genei SLC25A13, rezultând o deficiență a proteinei citrine. La sugari, aceasta poate provoca o tulburare hepatică numită colestază intrahepatică neonatală cauzată de deficitul de citrin (NICCD) caracterizată printr-un bloc în fluxul de bilă care împiedică organismul să proceseze în mod corespunzător anumiți nutrienți. NICCD se rezolvă adesea în decurs de un an, dar cei afectați pot dezvolta ulterior caracteristici ale citrullinemiei de tip II cu debut la adulți. Simptomele formei cu debut la adulți includ confuzie, neliniște, pierderea memoriei, agresivitate, iritabilitate și hiperactivitate, convulsii și coma.

Diagnostic

Un diagnostic de citrullinemie poate fi confirmat printr-un istoric detaliat al pacientului/familiei, identificarea constatărilor caracteristice și o varietate de teste specializate. Cantitățile excesive de amoniac și citrulină din sânge sugerează cu tărie diagnosticul CTLN1. Testarea genetică moleculară pentru mutațiile genei ASS1 este disponibilă pentru a confirma diagnosticul.

CTLN1 poate fi, de asemenea, diagnosticat prin programe de screening pentru nou-născuți. Citrulina poate fi măsurată pe pata de sânge nou-născut prin spectroscopie de masă în tandem. Fiecare stat din S.U.A. examinează fiecare nou-născut pentru CTLN1. Detectarea precoce este importantă deoarece identificarea și tratamentul prompt pot preveni hiperamonnemia care provoacă leziuni cerebrale.

Testarea purtătorului și diagnosticul prenatal sunt disponibile în cazul în care mutația specifică care determină gena a fost identificată în familie.

Frații unui copil afectat trebuie testați imediat după naștere, iar cei cu amoniac sau citrulină crescută trebuie să primească o dietă săracă în proteine.

Terapii standard

Tratament
Tratamentul unei persoane cu CTLN1 necesită eforturile coordonate ale unei echipe de specialiști. Geneticienii biochimici, pediatrii, neurologii și dieteticienii sunt necesari pentru a lucra împreună pentru a asigura o abordare cuprinzătoare a tratamentului. Managementul implică un diagnostic prompt, controlul hiperamonemiei și controlul presiunii intracraniene.

Tratamentul prompt este necesar atunci când indivizii au niveluri extrem de ridicate de amoniac (episod hiperamonemic sever). Tratamentul prompt poate evita coma hiperamonemică și simptomele neurologice asociate. Cu toate acestea, în unele cazuri, în special în cazul celor cu deficit enzimatic complet, tratamentul prompt nu va preveni episoadele recurente de hiperamonemie și dezvoltarea potențială a complicațiilor grave.

Tratamentul CTLN1 are drept scop prevenirea formării excesive de amoniac sau eliminarea amoniacului excesiv în timpul unui episod hiperamonemic. Sunt utilizate medicamente care ajută la îndepărtarea azotului din organism, oferind un mijloc alternativ de eliminare a azotului rezidual. Medicamentele disponibile sunt Buphenyl, Ammonul și Raviciti, precum și arginina.

Restricțiile dietetice vizează limitarea cantității de proteine ​​pentru a evita dezvoltarea excesului de amoniac. Cu toate acestea, un copil afectat trebuie să ia suficiente proteine ​​pentru a asigura o creștere adecvată. Copiilor li se administrează o dietă săracă în proteine, bogată în calorii, suplimentată cu aminoacizi esențiali. Adesea se folosește o combinație de proteine ​​naturale de mare valoare biologică, cum ar fi laptele matern sau laptele de vacă, o formulă esențială de aminoacizi și un supliment caloric fără proteine.

De asemenea, pot fi utilizate mai multe vitamine și suplimente de calciu.

Tratamentul agresiv, inclusiv spitalizarea și restricționarea proteinelor, este necesar în episoadele hiperamonemice care au progresat către vărsături și letargie crescută. Persoanele afectate pot primi, de asemenea, tratament cu administrare intravenoasă de arginină și o combinație de benzoat de sodiu și fenilacetat de sodiu. Caloriile neproteice pot fi furnizate și sub formă de glucoză.

În cazurile în care nu există nicio îmbunătățire sau în cazurile în care se dezvoltă comă hiperamonemică, poate fi necesară îndepărtarea amoniacului prin filtrarea sângelui unei persoane afectate printr-o mașină (hemodializă). Hemodializa este, de asemenea, utilizată pentru a trata sugarii, copiii și adulții cărora li s-a diagnosticat mai întâi CTLN1 în timpul comei hiperamonemice.

Copiii afectați trebuie monitorizați pentru a preveni creșterea presiunii intracraniene și pentru a anticipa apariția unui episod hiperamonemic. Semnele de avertizare includ modificări ale dispoziției, dureri de cap, letargie, greață, vărsături, refuzul de a mânca și clonul gleznei. Persoanele afectate ar trebui să primească periodic teste de sânge pentru a determina nivelul de amoniac din sânge și pentru a determina concentrația de aminoacizi din plasmă pentru a ajuta la gestionarea dietei cu restricție de proteine. Detectarea nivelurilor crescute de amoniac poate permite tratamentul înainte de apariția simptomelor clinice.

S-a raportat că transplantul de ficat îmbunătățește calitatea vieții și prelungește supraviețuirea la unii pacienți.

Terapii investigative

Informații despre studiile clinice actuale sunt postate pe Internet la www.clinicaltrials.gov. Toate studiile care au primit SUA finanțarea guvernamentală și unele sprijinite de industria privată sunt postate pe acest site web guvernamental.

Pentru informații despre studiile clinice efectuate la Centrul Clinic NIH din Bethesda, MD, contactați Biroul de Recrutare Pacienți NIH:

Fără taxă: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail: [e-mail protejat]

Pentru informații despre studiile clinice sponsorizate de surse private, contactați:
www.centerwatch.com
Pentru informații despre studiile clinice efectuate în Europa, contactați:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Contactați pentru informații suplimentare despre această afecțiune:

Jess G. Thoene, MD
Profesor activ emerit de pediatrie
3732 Clădirea Științelor Medicale II Caseta 5629
1150 West Medical Center Drive
Universitatea din Michigan
Ann Arbor, MI
48109-5629
(734) 763-3427
[e-mail protejat]

Organizații membre NORD

  • Fundația Națională a Tulburărilor ciclului ureei
    • 75 South Grand Avenue
    • Pasadena, CA 91105-1602
    • Telefon: (626) 578-0833
    • Număr gratuit: (800) 386-8233
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.nucdf.org

Alte organizații

  • American Kidney Fund, Inc.
    • 11921 Rockville Pike
    • Suita 300
    • Rockville, MD 20852 SUA
    • Număr gratuit: (800) 638-8299
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.kidneyfund.org
  • Centrul de informații despre boli genetice și rare (GARD)
    • Căsuța poștală 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Telefon: (301) 251-4925
    • Fără taxă: (888) 205-2311
    • Site-ul web: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Metabolic Support UK
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Chester Business Park
    • Chester, CH4 9QP Marea Britanie
    • Telefon: 0124420758108452412173
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: https://www.metabolicsupportuk.org/
  • Fundația Națională a Rinichilor
    • 30 East 33rd Street
    • New York, NY 10016
    • Telefon: (212) 889-2210
    • Număr gratuit: (800) 622-9010
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.kidney.org
  • Fundația Salvați bebelușii prin screening
    • P.O. Caseta 42197
    • Cincinnati, OH 45242 SUA
    • Telefon: (610) 251-9876
    • Număr gratuit: (888) 454-3383
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: http://www.savebabies.org
  • Consorțiul tulburărilor ciclului ureei
    • Centrul Medical Național pentru Copii
    • 111 Michigan Avenue, NW
    • Washington, DC 20010
    • Telefon: (202) 306-6489
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/ucdc/index.htm

Referințe

ARTICOLE DE JURNAL
Potter MA, Zeesman S, Brennan B și colab. Sarcina la o femeie sănătoasă cu citrullinemie netratată. Am J Med Genet A. 2004; 129A: 77, 82.

Ruitenbeek W, Kobayashi K, Iijima M, și colab. Citrullinemia moderată fără hiperamonemie la un copil cu argininosuccinat sintetază mutantă și deficitară. Ann Clin Biochem. 2003; 40: 102, 7.

Häberle J, Pauli S, Schmidt E și colab. Citrullinemia ușoară la caucazieni este o variantă alelică a deficitului de argininosuccinat sintetază (citrullinemia tip 1). Mol Genet Metab. 2003; 80: 302, 6.

Ando T, Fuchinoue S, Shiraga H și colab. Transplant hepatic legat de viață pentru citrullinemie: caracteristici diferite și probleme clinice între tipurile clasice (CTLN1) și tipul cu debut la adulți (CTLN2) Citrullinemia. Jurnalul japonez de transplant. 2003; 38: 143, 147.

Bachmann C. Rezultatul pe termen lung al pacienților cu tulburări ale ciclului ureei și problema screeningului neonatal. Eur J Pediatr. 2003b; 162 Supliment 1: S29, 33.

Brusilow SW, Horwich AL (2001) Enzime ale ciclului ureei. În: Scriver C, Beaudet A, Valle D, Sly W (eds) Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite, ed. A VIII-a. McGraw Hill, New York, pp 1909-63.

Whitington PF, Alonso EM, Boyle JT și colab. Transplantul hepatic pentru tratamentul tulburărilor ciclului ureei. J Moșteniți Metab Dis. 1998; 21 Supliment 1: 112, 8.

INTERNET
Quinonez SC, Thoene JG. Citrullinemia tip I. 2004 7 iulie [Actualizat 2016 1 sept.]. În: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA și colab., Editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2019. Disponibil de pe: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458/ Accesat la 1 mai 2019.

McKusick VA, ed. Moștenirea Mendeliană Online în Om (OMIM). Baltimore. MD: Universitatea Johns Hopkins; Număr intrare: 215700, Ultima actualizare: 07/07/2016. Disponibil la: http://omim.org/entry/215700 Accesat la 1 mai 2019.

Ani publicat

Informațiile din baza de date a bolilor rare ale NORD au doar scop educativ și nu sunt destinate să înlocuiască sfatul unui medic sau al altui profesionist medical calificat.

Conținutul site-ului web și al bazelor de date ale Organizației Naționale pentru Tulburări Rare (NORD) este protejat prin drepturi de autor și nu poate fi reprodus, copiat, descărcat sau difuzat, în niciun fel, în niciun scop comercial sau public, fără autorizarea prealabilă scrisă și aprobarea de la NORD . Persoanele pot imprima o copie pe hârtie a unei boli individuale pentru uz personal, cu condiția ca conținutul să nu fie modificat și să includă drepturile de autor ale NORD.

Organizația Națională pentru Tulburări Rare (NORD)
55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100