O dietă bogată în grăsimi poate promova dezvoltarea cancerului pancreatic, dar inhibitorii ciclooxigenazei-2 (COX2) previn acest proces, potrivit unui studiu efectuat la șoareci publicat în numărul din decembrie al Gastroenterologie. Mecanismele par să implice activarea KRAS oncogen și reglarea în sus a COX2, care promovează inflamația pancreatică.

Creșterea indicelui de masă corporală și greutatea corporală excesivă sunt factori de risc pentru adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC). Aceasta este o preocupare, deoarece numărul persoanelor obeze din Statele Unite s-a dublat la 59 de milioane în ultimele 2 decenii. Consumul crescut de diete bogate în grăsimi contribuie la prevalența obezității. Bincy Philip și colab. a investigat dacă dietele bogate în grăsimi promovează dezvoltarea PDAC la șoareci.

Șoarecii care exprimă Kras oncogen (care conține mutația G12D activatoare) în mod specific în celulele acinare (șoareci LSL-Kras/Ela-CreERT) dezvoltă neoplazie intraepitelială pancreatică (PanINs) - etapa inițială în progresia PDAC, deși cu o rată foarte mică.

Se crede că mutația G12D din KRAS este implicată în primele etape ale transformării celulelor acinare pancreatice normale în PanIN. Cu toate acestea, mutația a fost detectată la un număr mare de persoane sănătoase care nu dezvoltă niciodată PDAC, deci trebuie implicați alți factori. Se crede că KRAS oncogen necesită stimuli suplimentari pentru a transforma celulele.

Philip și colab. a investigat dacă dieta bogată în grăsimi ar putea fi stimulul de care KRAS oncogen are nevoie pentru a promova dezvoltarea cancerului pancreatic.

Au plasat șoareci LSL-Kras/Ela-CreERT pe dietele de control, în care 10% din energie provine din grăsimi, sau din dietele bogate în grăsimi, în care 60% din energie este derivată din grăsimi.

Șoarecii alimentați cu diete de control au format câteva PanIN spontane la vârste mici. Cu toate acestea, șoarecii hrăniți cu diete bogate în grăsimi au dezvoltat inflamație și fibroză pancreatică și un număr mai mare de PanIN și PDAC decât șoarecii hrăniți cu diete de control. Șoarecii cu dietă bogată în grăsimi au murit cu toții la 250 de zile, în timp ce aproximativ 70% dintre șoarecii din dietele de control erau încă în viață. Pancreata de șoareci care nu au exprimat Kras oncogen, dar au fost hrăniți și cu diete bogate în grăsimi au avut modificări patologice minore.

Țesuturile pancreatice de la șoarecii LSL-Kras/Ela-CreERT din diete bogate în grăsimi au avut niveluri crescute de activitate Kras decât șoarecii din dietele de control. Autorii afirmă că aceste descoperiri susțin conceptul că Kras oncogen este în mare parte inactiv până la stimulare și că o dietă bogată în grăsimi oferă semnalul pentru activarea completă a Kras.

Activitatea ridicată a Kras poate promova inflamația prin mai multe mecanisme, inclusiv COX2. Philip și colab. a testat dacă COX2 a fost necesară pentru modificările induse de dietă bogată în grăsimi în țesuturile pancreatice.

Ei au descoperit că șoarecii care au exprimat Kras oncogen, dar au avut ștergerea țintită a COX2 în celulele acinare pancreatice nu au avut dovezi ale unui număr crescut de leziuni PanIN, inflamație sau fibroză după 30 de zile pe diete bogate în grăsimi.

Șoarecii care exprimă Kras oncogen au fost apoi plasați pe diete bogate în grăsimi, dar li sa administrat celecoxib, un inhibitor selectiv al COX2, timp de 38 de zile. Acești șoareci au avut niveluri semnificativ mai scăzute de inflamație, fibroză și dezvoltare PanIN decât șoarecii din diete bogate în grăsimi cărora li s-a administrat soluție salină în loc de celecoxib.

Autorii concluzionează că o dietă bogată în grăsimi oferă stimulul necesar pentru a activa pe deplin Kras oncogen, care împreună cu expresia COX2 contribuie la inițierea PDAC (vezi figura de mai jos).

bogată

Activarea Kras oncogen duce la activarea COX2, fosforilarea ERK, infiltrarea macrofagelor (albastre) în stromă și activarea celulelor stelate în repaus (roz), care produc α-SMA și colagen I pentru a promova fibroza. COX2 face parte dintr-o buclă de feedback care menține activitatea Kras și promovează inflamația suplimentară.

Philip și colab. propune ca COX2 să facă parte dintr-o buclă de feedback care menține activitatea Kras și promovează fibroza și inflamația suplimentară în pancreas. Constatările oferă o perspectivă asupra legăturii dintre obezitate și dezvoltarea PDAC, precum și strategii interesante pentru prevenirea PDAC.